Inaspettato Protein Interaction suggerisce malattia droga Target New Lou Gehrig

Maggio 22, 2016 Admin Salute 0 3
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Scoperta di una interazione inattesa proteina-proteina ha portato l'Università di scienziati e colleghi Iowa per identificare un farmaco che rallenta la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in topi e quasi raddoppia la durata della vita degli animali.

I risultati UI possono portare a un trattamento per alcune forme di SLA, e la ricerca rivela anche un meccanismo biologico che potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio farmacologico per la SLA e di altre malattie neurologiche.

SLA, conosciuta anche come morbo di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa letale, progressiva che colpisce le cellule nervose del motore del cervello e del midollo spinale. Degenerazione dei motoneuroni altera il controllo muscolare e movimento e alla fine porta alla paralisi e alla morte. ALS "sporadici", che può colpire chiunque, è la forma più comune della malattia pari al 90 al 95 per cento di tutti i casi negli Stati Uniti. Circa 5 al 10 per cento dei casi di SLA sono ereditate.




Mentre lo studio della biologia di base di segnalazione cellulare, gli scienziati guidati da John Engelhardt, Ph.D., professore e capo di anatomia e biologia cellulare e l'interfaccia utente Roy J. e Lucille A. Carver College of Medicine, fatto la scoperta inattesa che la superossido dismutasi -1 (SOD1), una proteina che è mutato in forme ereditarie di SLA, interagisce con Rac1, una proteina che regola la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da parte del complesso proteico Nox2.

ROS sono di breve durata, molecole altamente reattive che sono essenziali per le funzioni cellulari normali, tra cui la segnalazione. Tuttavia, l'eccesso di ROS può causare uno stress ossidativo dannoso, e produzione anormale ROS è stato implicato come causa di SLA e altre malattie neurodegenerative.

L'interazione inaspettato tra una proteina che è mutato in SLA familiare e il macchinario cellulare che produce ROS, che sono implicati nella progressione della SLA, ha spinto gli scienziati a indagare ulteriormente.

Recentemente, hanno trovato che la cancellazione della proteina Nox2 quasi raddoppia la durata della vita dei topi con una forma ereditaria di SLA, rafforzando l'idea che Nox2 generato ROS giocano un ruolo nella progressione della SLA. Nel loro ultimo studio, i ricercatori hanno dimostrato che il farmaco chiamato apocinina, che blocca Nox2, rallenta la progressione simile e aumenta la durata della vita dei topi SLA colpite.

Anche se i risultati apocinina sono abbastanza drammatica nei topi, e il farmaco non sembra essere tossico per gli animali, Engelhardt avverte che rigorosi test di sicurezza ed efficacia in studi pre-clinici e clinici sarà richiesto per determinare se il farmaco può anche essere utile nell'uomo.

"Siamo molto entusiasti di aiutare a spostare questi risultati verso gli studi clinici", ha aggiunto Henry Paulson, MD, Ph.D., neurologo e autore dello studio. "C'è un grande bisogno di trattamenti efficaci in questo, disturbo fatale devastante."

Tuttavia, sia Engelhardt e Paulson, che era un professore di neurologia UI durante lo studio e ora è un professore di neurologia presso l'Università del Michigan, avvertono che non è noto se il farmaco potrebbe aiutare in forme di SLA non causate da mutazioni SOD1 ; le cosiddette "forme sporadiche di SLA". La questione non può essere affrontata sperimentalmente poiché non ci sono modelli di mouse per moduli SLA sporadica.

Nonostante le potenziali implicazioni cliniche di questo studio sui topi, Engelhardt è altrettanto entusiasta della scoperta di fondo che ha spinto il team di testare inibitori Nox2 in topi SLA colpite.

"La scoperta dell'interazione meccanicistico fondamentale tra SOD1 e Rac1 può essere la più importante scoperta della mia carriera, e si è fatta essenzialmente per caso", ha detto Engelhardt, che è anche il presidente Roy J. Carver in Medicina Molecolare. "E 'eccitante non solo dal punto di vista della SLA, ma anche per le sue implicazioni per la comprensione della biologia cellulare di base. Rac1 è coinvolto in molti processi cellulari tra cui la migrazione cellulare, la proliferazione e la differenziazione, ed è una componente importante di processi di malattia infiammatoria."

Utilizzando una serie di esperimenti in cellule e nei topi, i ricercatori hanno esplorato l'interazione tra SOD1 e Rac1.

"Quando SOD1 lega al Rac1, la proteina Nox2 produce ROS", ha spiegato Engelhardt. "Tuttavia, non appena vi è un eccesso di ROS (perossido di idrogeno), SOD1 separa da Rac1 e fermate complessi Nox2 producono ROS. In sostanza, SOD-1 agisce come un termostato, che rileva ROS e dice al complesso Nox2 quando fermare la produzione di ROS.

"In contrasto, la versione mutante di SOD1, che causa ALS, non è sensibile al ROS e non si sfili dal Rac1. Con il termostato rotto, mutante SOD-1 mantiene la combustione del forno ROS producono nella cella," Engelhardt ha detto.

I risultati suggeriscono che l'interazione tra il disfunzionale SOD1 mutante e Rac1 è responsabile, almeno in parte, per la sovrapproduzione di ROS in SLA familiare e questo provoca lesioni.

Sebbene l'esatto meccanismo di morte neuronale nella SLA non è chiaro, sia lo stress ossidativo (causato da eccesso di ROS) e l'infiammazione iperattiva, che viene alimentata da ROS segnalazione, sembrano giocare un ruolo. Lo stress ossidativo e infiammazione sono implicati anche in altre malattie neurodegenerative.

"Percorsi Redox-attivati, e in particolare disregolazione di queste vie, può essere una componente di molti tipi di malattie neurodegenerative", ha detto Engelhardt. "La nostra scoperta dell'interazione Rac1-SOD1 può scoprire nuovi bersagli farmacologici per altre malattie neurodegenerative che hanno componenti redox-stress."

Lo studio è pubblicato on-line il 24 gennaio sul Journal of Clinical Investigation.

Oltre a Engelhardt e Paulson, il team di ricerca comprendeva autori co-lead dello studio, Maged Harraz, Ph.D. e Jennifer Marden, Ph.D., che entrambi erano studenti laureati nel laboratorio di Engelhardt quando è stato condotto lo studio; e ricercatori UI Weihong Zhou, Zhang Yulong, Aislinn Williams, Kathryn Nelson e Meihui Luo. Il team comprendeva anche ricercatori dell'Università di Kansas, Victor Sharov, Ph.D., professore assistente di ricerca, e Christian Schöneich, Ph.D., professore di farmacia.

La ricerca è stata finanziata in parte dal Charitable Trust Roy J. Carver di Muscatine e il National Institutes of Health.

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