Alcuni dei farmaci più comunemente prescritti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sono i beta-bloccanti e nitrati, che aiutano a rilassare i vasi sanguigni e diminuire il carico di lavoro del cuore. I farmaci sono stati pensati per produrre tali effetti attraverso meccanismi molecolari distinti, ma secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della Temple University School of Medicine, entrambi i tipi di farmaci possono aiutare il cuore scompensato contrastando gli effetti di un enzima noto come GRK2. I risultati suggeriscono che i nuovi farmaci mirati specificamente alle GRK2, che possono innescare la morte delle cellule del cuore, potrebbe proteggere il cuore dalle malattie progressive.

Lo studio, che appare online il 29 ottobre nella rivista Science Signaling, descrive una interazione precedentemente uncharacterized tra GRK2 e un enzima chiamato endoteliale dell'ossido nitrico sintasi (eNOS), in cui i due enzimi tentano di bloccare l'un l'altro di attività, con risultati differenti sul cuore funzione.

"Quando eNOS viene attivata, GRK2 è inibita, e le cose buone accadere [il cuore]," ha spiegato ricercatore senior Walter J. Koch, PhD, professore e presidente del Dipartimento di Farmacologia presso la Scuola di Medicina di Tempio e direttore del Centro per la Medicina traslazionale. Nella malattia cardiaca, tuttavia, il saldo viene capovolta - GRK2 è attivato e eNOS è inibito, con conseguente morte cellulare cuore e una perdita in funzione contrattile.

Al centro dell'interazione GRK2 e eNOS è ossido nitrico (NO), la cui produzione è controllata da eNOS. L'ossido nitrico protegge il cuore dai danni causati da ischemia, o il blocco del flusso di sangue al tessuto cardiaco. Esattamente come esercita i suoi effetti cardioprotettivi, tuttavia, è stato un mistero.

Per determinare se cardioprotezione da NO era legato alla inibizione GRK2, Koch e colleghi hanno condotto una serie di esperimenti sui topi. Il più cruciale di tali esperimenti coinvolti nello sviluppo di una nuova "knock-in" modello di topo in cui una mutazione puntiforme è stato introdotto in GRK2 per impedire NO dal legame (un processo chiamato nitrosylation). La mutazione ha reso i topi resistenti alla nitrosylation da eNOS e drammaticamente aumentato l'entità del danno cardiaco. Inoltre, i farmaci che normalmente donano NO per aiutare a proteggere il cuore erano inefficaci nei topi, indicando che NO legame GRK2 è fondamentale per la capacità di NO farmaci donatori per proteggere il cuore dal danno ischemico.

Le implicazioni terapeutiche delle scoperte sono di vasta portata. Essi suggeriscono, per esempio, che nessuna droga donatori, che trasportano e poi rilasciano NO nei tessuti bersaglio, potrebbe essere importante nel trattamento dello scompenso cardiaco. Attualmente, tuttavia, pochi farmaci donatore non sono disponibili per uso clinico. I risultati indicano anche che le terapie insufficienza cardiaca esistenti, tra cui beta-bloccanti e nitrati, che sono stati a lungo pensato per avvantaggiare il cuore in primo luogo attraverso la vasodilatazione (allargamento dei vasi sanguigni, un processo controllato da NO), possano esercitare i loro effetti più significativi in ​​parte bloccando l'attività GRK2 - un meccanismo finora sconosciuto.

Secondo Jonathan S. Stamler, MD, un collaboratore di studio e Professore di Medicina e Direttore dell'Istituto di Medicina Molecolare presso Trasformativa Case Western Reserve University, "Né [beta-bloccanti, né nitrati] nella loro forma attuale sono l'ideale." Meglio sarebbe agenti che sono in grado di aumentare la biodisponibilità NO o inibendo direttamente GRK2.

"Inibitori GRK2 possono avere benefici terapeutici molto reali, soprattutto nel contesto di insufficienza cardiaca e di cardiopatia ischemica", ha detto Stamler. βARKct, che il laboratorio di Koch ha sviluppato come strumento per la terapia genica, è un esempio.

La ricerca segna un altro importante contributo nella ricerca cardiovascolare dagli scienziati presso il Centro di Temple per Translational Medicine. "Sono necessarie terapie innovative per le malattie cardiache," Koch ha dichiarato: "Abbiamo intenzione di continuare a cercare composti che possono inibire GRK2."