Indizi metastasi del cancro: i punti di rilevamento di potenziali terapie per metastasi ossee

Aprile 11, 2016 Admin Salute 0 39
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Negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto che i tumori della mammella sono influenzati da più appena le cellule tumorali al loro interno. Una varietà di cellule tumorali, che in molti casi costituiscono la maggior parte della massa tumorale, formano ciò che è noto come "microambiente tumorale." Questo mare di cellule tumorali e dei prodotti che depositano sembrano svolgere un ruolo chiave nella patogenesi del tumore.

Tra i complici chiave del microambiente tumorale sono le cellule mesenchimali staminali (MSC), un gruppo di cellule progenitrici adulte che hanno dimostrato di contribuire a tumori al seno manovra e diffondersi in altre parti del corpo.

Ora, la nuova ricerca getta nuova luce su come questo sta accadendo. Guidati da ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), i risultati dimostrano che il ossidasi lysyl (LOX) gene è stimolato alla produzione nelle cellule tumorali a causa del loro contatto con MSC, e, una volta prodotto, può contribuire a garantire la diffusione di altrimenti debolmente le cellule tumorali metastatiche da tumori primitivi al polmone e ossa. Descritto on-line negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), questa scoperta non solo fornisce conoscenze fondamentali nei confronti della biologia di base di formazione del tumore, ma offre anche un nuovo potenziale direzione nella ricerca di terapie per il trattamento delle metastasi ossee .




"Non abbiamo un sacco di terapie che possono indirizzare il cancro al seno una volta che ha metastatizzato, soprattutto una volta che le cellule tumorali hanno depositato nelle ossa", dice l'autore senior Antoine Karnoub, PhD, un ricercatore presso il Dipartimento di Patologia presso BIDMC e Assistant Professore di Patologia presso la Harvard Medical School. "Quando le cellule del cancro al seno raggiungono lo scheletro, un modo in cui essi causano danni abbattendo tessuto osseo, che si traduce in un rigoglioso matrice dell'osso rilasciando numerosi fattori. Questi fattori, a loro volta, alimentano le cellule tumorali, mettendo in moto un circolo vizioso ciclo che lascia i pazienti a rischio di fratture, il dolore, e ulteriormente le metastasi ".

Le MSC sono cellule progenitrici non ematopoietici prevalentemente prodotte nel midollo osseo che generano osso, cartilagine, grasso, e il tessuto connettivo fibroso. Essi inoltre sostengono lo sviluppo delle cellule immunitarie e sono reclutati per siti infiammatori in tutto il corpo per aiutare a spegnere le risposte immunitarie e rigenerare tessuti danneggiati, come potrebbe verificarsi durante la guarigione delle ferite. Diversi anni fa, come un ricercatore post-dottorato presso il Whitehead Institute del Massachusetts Institute of Technology, Karnoub iniziato ad esplorare l'idea che le MSC sono state migrando ai tumori dopo confondere i siti tumorali di lesioni infiammatorie che hanno bisogno di guarigione.

"Abbiamo scoperto che una volta MSC aveva raggiunto i siti tumorali, che sono stati effettivamente aiutando in metastasi del cancro, provocando le cellule tumorali primarie a diffondersi in altre parti del corpo", spiega. In questo nuovo documento, Karnoub voleva scoprire, più in dettaglio molecolare, come le cellule del cancro al seno rispondono alle influenze di MSC per capire meglio come le cellule tumorali cross-talk con le cellule reclutate nel microambiente.

Il suo team scientifico prima intrapreso un esperimento semplice. "Abbiamo preso due piatti di cellule, le cellule tumorali e le cellule staminali mesenchimali, e mescolati tra loro", spiega Karnoub. Dopo tre giorni, hanno rimosso le cellule tumorali e studiati per vedere come erano cambiate.

"Abbiamo scoperto che il gene lysyl ossidasi [LOX] è stato altamente upregulated nelle cellule tumorali," dice. "Si scopre che quando una cellula tumorale viene a contatto con una MSC, si ribalta su questo gene LOX, trasformandolo da un fattore di circa 100. Quindi la nostra domanda successiva è stata, 'Che cosa succede alle cellule tumorali quando incontrano questo Spinta di LOX che essi stessi hanno prodotto? '"

La risposta, come rivelato in esperimenti successivi, era che LOX stava tramontando in moto un programma di cellula chiamata epiteliali-to-mesenchymal transizione (EMT). Durante EMT, le cellule tumorali che di solito si aggregano insieme subiscono una trasformazione in cellule che mostrano diminuito adesione ai loro vicini e andare per la propria strada. Come risultato, queste cellule cancerose sono in grado di migrare, migliorando significativamente la loro capacità di metastasi.

"Quando abbiamo messo queste cellule di nuovo in topi, hanno formato non solo i tumori che metastasi al polmone, ma anche per l'osso", dice Karnoub. "Questo ti fa chiedere se le cellule tumorali nei tumori primari sono diventati così acclimatati a interagire con MSC osso-derivati ​​che adesso possono crescere più facilmente nel tessuto osseo, una volta che lasciano il tumore."

I ricercatori hanno anche voluto sapere se, passando attraverso il processo di EMT, le cellule tumorali sono state anche acquisendo i fenotipi di un'altra caratteristica molto aggressiva delle cellule tumorali maligne, quelle delle cellule staminali del cancro nei nuclei della maggior parte dei tumori.

"Le cellule staminali tumorali sono da ritenersi responsabili per la rinascita di tumori dopo il trattamento di chemioterapia, e un numero crescente di scienza è focalizzata sulla comprensione di come funzioni CSC e come origine", dice Karnoub. "I processi di EMT e formazione CSC sono stati descritti come strettamente accoppiati e abbiamo chiesto se LOX potrebbe essere regolamenta fenotipi CSC, proprio come è stato regolamenta EMT. Con nostra sorpresa, questo non era il caso. Questo ci dice che i percorsi che erano una volta pensato di essere intimamente intrecciate e comunemente ottimizzato può, infatti, essere separate, e ora possiamo iniziare a prendere in giro i rispettivi circuiterie con un po 'più di chiarezza. "

Infine, i ricercatori hanno identificato il meccanismo che stava permettendo LOX essere attivata dall'esterno della cellula, un insieme di molecole chiamato acido ialuronico (HA) e CD44. "Si scopre che le cellule staminali mesenchimali forniscono HA mentre le cellule tumorali forniscono la CD44 e lavorano in tandem come una chiave per aumentare l'espressione LOX", spiega Karnoub, aggiungendo che gli antagonisti di HA e CD44, già approfondite indagini e cliniche esplorazione, potrebbe essere di maggiore utilizzo da un punto di vista clinico, forse nella gestione metastasi ossee.

"Questo lavoro rivela ancora un altro componente importante della complessità di progressione maligna", spiega Robert Weinberg, PhD, professore di Biologia e Direttore del MIT Ludwig Center for Oncologia Molecolare presso il Massachusetts Institute of Technology. "La comunicazione bidirezionale tra le cellule del cancro al seno e le vicine risultati MSC per l'acquisizione di caratteristiche maligne da parte delle cellule tumorali, tra cui la loro diffusione a siti distanti del corpo dove seeding metastasi potenzialmente letali".

Dice Karnoub, "Ora che le funzioni dei promotori tumorali e soppressori tumorali sono stati apprezzati con una maggiore chiarezza, sarebbe di grande aiuto se possiamo capire come questi importanti regolatori del cancro sono a loro volta regolati da ciò che è al di fuori della cellula tumorale. In concerto con la progettazione di terapie che può entrare all'interno della cella di inibire direttamente tali giocatori attivi, si potrebbe forse progettare una terapia che inibisce l'interazione della cellula tumorale con il suo microambiente, chiudendo in tal modo i percorsi desiderati fuori tutto ".

Coautori dello studio comprendono BIDMC investigatori Christelle P. El-Haibi (primo autore), Antoine Campagne, Anthony Y. Collmann, e Eva Csizmadia; George W. Bell dell'Istituto Whitehead per la ricerca biomedica; Jiangwen Zhang della Facoltà di Arti e delle Scienze, Università di Harvard; David Wood e Sangeeta Bhatia N. dell'Istituto Koch per Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology; Cally M. Scherber, Mehmet Toner e Daniel Irimia del Massachusetts General Hospital; e Odette Mariani e Anne Vincent-Salomon dell'Institut Curie, Parigi, Francia.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health (R21CA135601) e fondi di avvio dal BIDMC e la Sidney Kimmel Cancer Research Foundation. Antoine Karnoub è un Kimmel Scholar 2010 e un destinatario di una carriera Catalyst Research Award 2012 da Susan G. Komen for the Cure.

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