'Interruttore dual' regola la formazione di grasso: i punti di rilevamento di nuovi farmaci obesità e il diabete

Maggio 19, 2016 Admin Salute 0 5
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Una nuova ricerca dagli scienziati dello Scripps Research Institute e istituzioni che collaborano ha identificato un regolatore chiave dello sviluppo delle cellule di grasso che può fornire un obiettivo per l'obesità e il diabete di droga.

In un articolo pubblicato sull'ultimo numero di Cell Metabolism, gli scienziati descrivono una proteina chiamata TLE3 che agisce come un doppio interruttore per accendere i segnali che stimolano la formazione delle cellule di grasso e spegnere quelli che mantengono le cellule di grasso in via di sviluppo. TLE3 lavora in partnership con una proteina che è già oggetto di numerosi farmaci per il diabete, ma il loro uso è stata colpita da gravi effetti collaterali.

"C'è sicuramente una necessità di bersagli farmacologici alternativi", ha detto Scripps Research Associate Professor Enrique Saez, che ha condotto lo studio con il professor Peter Tontonoz di Howard Hughes Medical Institute e della University of California, Los Angeles (UCLA). "Il nostro obiettivo è quello di capire come le cellule di grasso formano in modo da poter sviluppare migliori trattamenti per l'obesità e disturbi correlati."




Grasso: il Buono e del Cattivo

Nella cultura di oggi, grasso ha una cattiva reputazione, ma non è tutto giustificato. Adiposo (grasso) negozi di tessuti sostanze grasse in eccesso, chiamati lipidi, ottenuti dalla dieta per evitare che si accumuli in altri tessuti, come il fegato e nei muscoli, dove avrebbero causare danni. Il tessuto adiposo produce anche ormoni che aiutano a controllare l'equilibrio di insulina nel sangue e regolare la produzione e il consumo di energia.

Ma in alcune condizioni, quali obesità, tessuto adiposo non funzioni come dovrebbe. "Quando abbiamo troppo grasso, si tende a diventare disfunzionale", ha detto Saez. "Questo è quando si esegue in problemi come la resistenza all'insulina e il diabete."

Un modo per combattere questi problemi è quello di generare ulteriori cellule adipose sane e per migliorare il funzionamento di quelli esistenti.

Rendere cellule di grasso

Come tutte le cellule del corpo, le cellule di grasso, o adipociti, derivare da cellule staminali, che sono indotte a differenziarsi in adipociti completamente maturi da percorsi di segnali passati da una molecola all'altra.

L'attività di una proteina chiamata perossisomi recettore gamma attivato dal proliferatore (o PPAR in breve) gioca un ruolo centrale nell'attivare percorsi necessari per adipociti di forma e funzione. "PPAR è interessante perché è essa stessa attivato da lipidi", ha detto Saez. "Quando sono presenti nel corpo lipidi in eccesso, i lipidi accendono PPAR modo che stimola la formazione di più cellule adipose per affrontare questi lipidi."

Al contrario, un altro percorso, regolato da proteine ​​in una famiglia chiamata Wnt, la differenziazione degli adipociti blocchi, quindi ha bisogno di essere spento per adipociti per formare.

Un Regolatore doppio di Differenziazione

Per trovare altri giocatori in formazione degli adipociti, Saez, Tontonoz e colleghi cellule indotte che crescono in un piatto di differenziarsi in adipociti. Gli scienziati hanno poi testato individualmente la capacità di 18.000 geni per aumentare la conversione di cellule indifferenziate in adipociti pienamente funzionanti, alla ricerca di geni che potrebbero svolgere un ruolo in questo processo.

In questo modo, hanno identificato il gene che codifica la proteina TLE3, che non era mai stata legata allo sviluppo grasso.

Saez, Tontonoz, e colleghi hanno scoperto che PPAR accende la produzione di TLE3. TLE3 poi forma un complesso con PPAR e aiuta accendere altri geni e percorsi necessari per la formazione degli adipociti.

Inoltre, TLE3 spegne segnalazione Wnt. "Questo è il modo Wnt viene spento per permettere la differenziazione avvenga", ha detto Saez. "TLE3 ha una duplice funzione: è un regolatore positivo per PPAR e un regolatore negativo per Wnt."

Bersagli farmacologici Diabete Novel

Una classe di farmaci introdotti nel 1990 per il trattamento del diabete, i tiazolidinedioni, agisce stimolando l'attività PPAR. Ma questi farmaci sono tutt'altro che ottimali. Recentemente uno di loro, rosiglitazone (Avandia), è stato messo sotto le restrizioni di vendita negli Stati Uniti e ritirati forma il mercato in Europa a causa di un aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Si ritiene che gli effetti collaterali di tiazolidinedioni sono dovute all'attivazione di PPAR in tessuti diversi grassi.

Per verificare se TLE3 potrebbe fornire un obiettivo alternativo per i farmaci per il diabete, Saez e Tontonoz ingegnerizzati topi che producono quantità più elevate del normale di TLE3 umana nel tessuto adiposo e quindi alimentato topi una dieta ricca di grassi. Normalmente questo tipo di dieta produce resistenza all'insulina e di cambiamenti nella regolazione del glucosio, entrambi fattori di rischio per il diabete. Ma i topi ingegnerizzati erano più insulino-sensibili e meglio che il metabolismo del glucosio rispetto ai topi nutriti regolare la dieta ricca di grassi.

"Questi sono gli stessi risultati che si otterrebbe se si stimolano PPAR,", ha detto Saez. "Quindi, in teoria si potrebbe migliorare l'attività TLE3 per migliorare la funzione del tessuto adiposo e migliorare i sintomi del diabete."

Il primo autore del documento è Claudio J. Villanueva del Howard Hughes Medical Institute. Oltre a Saez, Tontonoz, e Villanueva, co-autori della carta includono Hironori Waki, Kevin Wroblewski, Rima Boyadjian, e Lily C. Chao di Howard Hughes Medical Institute; Cristina Godio e Wen-Ling Chou della Scripps Research; Andrea Hevener di UCLA; Ronni Nielsen e Susanne Mandrup presso la University of Southern Denmark; e Leo e Christian Vargas Schmedt dell'Istituto di Genomica della Novartis Research Foundation.

Questa ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, l'Howard Hughes Medical Institute, l'American Diabetes Association, e The McDonald Centro di diabete di tipo 2 e obesità.

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