Interruttore produzione di zucchero nel fegato può offrire bersaglio per nuove terapie del diabete

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 2
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In un articolo pubblicato l'8 aprile a Nature, gli scienziati dicono che il controllo della attività di queste due molecole - - che lavorano insieme per permettere più o meno la produzione di glucosio - - potrebbe potenzialmente offrire un nuovo modo per abbassare lo zucchero nel sangue per il trattamento insulino-resistenti diabete di tipo II. Essi hanno mostrato, attraverso una tecnica sperimentale, che questo era possibile nei topi diabetici.

"Se controlli queste opzioni, è possibile controllare la produzione di glucosio, che è davvero il cuore del problema del diabete di tipo 2", spiega il professor Marc Montminy, capo del Clayton Foundation Laboratories di Salk per Peptide Biology.




La necessità di nuovi farmaci è in accelerazione, dice Montminy, come quasi 26 milioni di americani hanno il diabete di tipo II, e si stima che 79 milioni di persone sono a rischio di sviluppare la malattia. Il diabete è la causa sesto di morte negli Stati Uniti, e le spese di trattamento sono stimati a 116 miliardi dollari all'anno.

Al fine di sviluppare nuovi ed efficaci trattamenti per il diabete, i ricercatori hanno bisogno di capire la biologia complessa e delicata dietro metabolismo umano e le malattie che si sviluppano quando il sistema finemente sintonizzato è fuori equilibrio, dice Montminy.

Durante il giorno, gli esseri umani bruciano glucosio, derivato dal cibo che mangiamo. Questo è il carburante che alimenta i muscoli e altre parti del corpo di energia spendere. Di notte, quando dormiamo, torniamo di grasso immagazzinato come fonte di energia molto affidabile ma lentamente rilasciato. Ma alcune parti del corpo, in particolare il cervello, richiedono glucosio come fonte di energia, anche quando veloce.

Cellule delle isole pancreatiche controllano entrambi i lati di questa equazione energia. Situato nel pancreas, che producono glucagone, un ormone rilasciato durante il digiuno, a dire il fegato di fare il glucosio per l'utilizzo da parte del cervello. Questo processo si inverte quando diamo da mangiare, e quando l'insulina isolotti rilascio del pancreas, che racconta il fegato a smettere di fare il glucosio.

Così glucagone e insulina sono parte di un sistema di feedback progettato per mantenere glicemia ad un livello stabile.

Laboratorio di Montminy per anni ha focalizzato sugli switch centrali che controllano la produzione di glucosio nel fegato e altri che controllano sensing glucosio e la produzione di insulina nel pancreas. Tra i suoi principali risultati è che glucagone - - l'ormone digiuno - - si accende un interruttore genetico (CRTC2) che le rampe la produzione di glucosio nel sangue. A sua volta, quando l'insulina è aumentata nel sangue, l'attività di CRTC2 è inibita, ed il fegato produce meno glucosio.

"Ma in tipo II diabetici insulino-resistente, l'interruttore CRTC2 è acceso troppo forte perché il segnale di insulina non raggiunge", dice Montminy. "Come risultato, il fegato produce troppo glucosio e il livello di glucosio nel sangue è troppo alto. In un periodo di 10 a 20 anni, l'elevazione anomalo del glucosio porta a complicanze croniche quali cardiopatie, insufficienza renale e cecità . "

I nuovi risultati dello studio Natura identificano un sistema di relè che spiega come il glucagone attiva l'interruttore CRTC2 durante il digiuno, e come questo sistema è compromessa durante il diabete.

Gli scienziati dicono che questo sistema di relè comporta un recettore molecolare (IP3) all'esterno delle cellule del fegato che chiamano un "rubinetto molecolare." Glucagone apre il rubinetto IP3 durante il digiuno, consentendo un aumento del calcio, una molecola di segnalazione comune nella cella. Questo stimola un pedale molecolare gas, del tipo, noto come calcineurina, che giri su CRTC2, attivando i geni che permettono al fegato per guidare il motore metabolico producendo più glucosio.

Questo è importante, Montminy dice, perché il team ha anche scoperto che l'attività del recettore IP3 e calcineurina nel fegato sono aumentati nella resistenza all'insulina diabetica, con conseguente più di zucchero nel sangue.

I risultati suggeriscono quindi che gli agenti che possono selettivamente smorzare l'attività del perno IP3 e l'acceleratore calcineurina potrebbero contribuire a spegnere l'interruttore CRTC2 e per abbassare la glicemia nei pazienti diabetici di tipo II, dice. Questo è esattamente quello che è successo quando i ricercatori hanno utilizzato questi composti sulle cellule epatiche.

"Ovviamente abbiamo un sacco di lavoro da fare per scoprire se tale strategia potrebbe funzionare negli esseri umani", dice.

Il gruppo di ricerca comprende ricercatori provenienti da Salk Institute, Columbia University, University of California di San Diego e Università di Ottawa. Oltre ai Montminy, coautori sulla carta sono Yiguo Wang, Gang Li, Jason Goode, Jose Paz, Kunfu Ouyang, Robert Screaton, Wolfgang Fischer, Ju Chen e Ira Tabas.

Lo studio è stato finanziato da sovvenzioni dal National Institutes of Health, la Fondazione Kieckhefer, la Fondazione Clayton per la ricerca medica e la Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

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