Invecchiamento: Scienziati svelano ulteriori telomeri biologia

Marzo 23, 2016 Admin Salute 0 26
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Cromosomi - lunghi, molecole di DNA lineari - sono limitati alle loro estremità con speciali strutture del DNA chiamati telomeri e un assortimento di proteine, che insieme agiscono come una guaina protettiva. I telomeri sono mantenuti attraverso le interazioni tra un enzima, la telomerasi, e diverse proteine ​​accessorie. I ricercatori del The Wistar Institute hanno definito la struttura di una di queste proteine ​​critiche nel lievito.

Capire come i telomeri mantengono cromosomi - e, per estensione, genomi - intatto è una zona di intensa concentrazione scientifica nei settori sia della invecchiamento e il cancro. In invecchiamento, il DNA dei telomeri alla fine erode più veloce di telomerasi e le sue proteine ​​accessorie in grado di mantenere, e le cellule muoiono. Nel cancro, le cellule tumorali dirottare il processo, sovvertendo il metodo naturale con cui i nostri corpi limitano la crescita delle cellule; le cellule tumorali, quindi, possono crescere e moltiplicarsi incontrollato.

Una di queste proteine ​​accessorie, Cdc13, è parte integrante della manutenzione dei telomeri e essenziale per la vitalità cellulare in lievito, secondo i ricercatori del The Wistar Institute. In uno studio pubblicato sulla rivista Structure, disponibile online, un team di scienziati guidati da Emmanuel Skordalakes, Ph.D., professore associato di Gene Expression Il Wistar Institute Cancer Center e il regolamento del programma, ha stabilito come le mutazioni in una particolare regione di Cdc13 può portare a difetti di telomeri che potrebbero compromettere il DNA.




Cdc13 normalmente funziona come un unico set, in cui due copie del modulo proteine ​​ciò che è noto come un dimero. Skordalakes trovato che le mutazioni in una regione di Cdc13 (chiamato OB2) impediscono copie Cdc13 di legarsi l'una all'altra. I risultati aiutano a spiegare la biologia di questa chiave di proteine ​​manutenzione dei telomeri, e possono portare alla romanzo antitumorale terapeutico se i loro risultati si traducono in un sistema molecolare simile a quello utilizzato per mantenere i telomeri umani, dice Skordalakes.

"Se riuscissimo a indirizzare la regione OB2 di Cdc13, per esempio, sarebbe gettare una chiave nelle opere di manutenzione dei telomeri", ha detto Skordalakes. "Se si può interrompere il reclutamento della telomerasi negli esseri umani, si potrebbe potenzialmente guidare le cellule alla morte."

Cdc13 una duplice funzione di replica dei telomeri. In primo luogo, mantiene DNA naturale meccanismi di riparazione delle cellule 'dal confondere il telomero per un tratto di DNA rotto, che potrebbe causare il caos genetico se tali proteine ​​di riparazione fondono le estremità dei due cromosomi insieme, per esempio. In secondo luogo, Cdc13 recluta telomerasi e proteine ​​correlate a posto, al fine di allungare i telomeri.

In lievito, i telomeri sono decorati da un complesso multi-proteina chiamata CST, che contiene le proteine ​​Cdc13 (C), Stn1 (S), e Ten1 (T). Cdc13 è un membro chiave di quel complesso e serve sia per ricoprire la struttura dei telomeri e reclutare enzimi chiave.

Struttura di recente determinato Skordalakes 'dimostra che, come tre delle altre quattro regioni del Cdc13, OB2 adotta quello che viene chiamato un oligonucleotide /-oligosaccaride vincolante volte (OB). Queste pieghe normalmente permettono proteine ​​di legare il DNA o zuccheri, ma OB2 fa nessuno; la sua struttura cristallina indica che effettivamente piega forma una grande superficie di legame che aiuta due proteine ​​Cdc13 per formare un complesso dimerico.

Gli autori biochimica poi utilizzato analisi per determinare che OB2 anche non vincola direttamente la proteina Stn1. Tuttavia, mutanti full-length Cdc13 OB2 carenti di dimerizzazione sono anche carenti di Stn1 reclutamento. Quando la squadra inserita mutazioni Cdc13 strategici in lievito, hanno scoperto che le cellule avevano anormalmente lunghi telomeri, probabilmente a causa di perturbato CST complesso assemblaggio causata da ridotta Cdc13 dimerizzazione.

"È richiesta la dimerizzazione del OB2 per il corretto montaggio del complesso CST ai telomeri", dice Skordalakes. "Quando si interrompe oligomerizzazione di questo dominio, si interrompe il montaggio di questo complesso, e, quindi, regolazione della lunghezza dei telomeri."

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