Investigatori Fruit guida studi volare a meccanismo molecolare frequentemente misregulated in tumori umani

Marzo 26, 2016 Admin Salute 0 4
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Nel 19 Novembre 2012, edizione on line della rivista Genes & Development, ricercatori presso l'Istituto per la ricerca medica Stowers riferire i risultati che potrebbero svelare il ruolo di due geni umani - MLL3 e MLL4 - che sono frequentemente mutato in alcuni tipi di cancro. Oltre alle sue implicazioni di malattia, lo studio Stowers esemplifica come l'analisi di organismi modello, come lievito e frutta mosche in grado di illuminare la biologia molecolare umana.

"Sappiamo che macchinari normativi fondamentali sono altamente conservati dal lievito di Drosophila per gli esseri umani", dice Stowers Investigator e autore senior dello studio, Ali Shilatifard, Ph.D., il cui sito web laboratorio descrive progetti nel lievito, moscerini della frutta, e specie di mammiferi. "Usiamo la straordinaria potenza di lieviti e Drosophila genetica e biochimica per definire le proprietà molecolari di questi fattori di fondamentale importanza, e quindi verificare la loro funzione in cellule umane. In questo studio, questi geni si è rivelata spesso mutato in diversi tipi di tumori. "




Oltre un decennio fa, gli studi condotti dal laboratorio del Shilatifard identificato un insieme di proteine ​​note come Set1/COMPASS che modifica biochimicamente istone 3 (H3) piantando gruppi metilici in una posizione molto precisa sul istone - cioè lisina 4 (K4) - all'interno cromosomi. H3K4 può essere mono-, di-, o Trimethylated da Set1/COMPASS. H3K4 trimethylation da Set1/COMPASS è ormai diventato il segno distintivo di geni attivamente trascritti da lievito per la salute umana. H3K4 può anche essere monometilato, e questa modifica sembra essere specifica per esaltatori, che sono elementi di DNA che regolano l'espressione genica in modo specifico tessuto.

"Dopo aver scoperto il lievito COMPASS, abbiamo scoperto che le cellule umane hanno lo stesso macchinario", dice Shilatifard. "Ma piuttosto che una metilasi COMPASS, le cellule umane portano sei. La domanda è diventata, perché ci sono sei membri della famiglia COMPASS in cellule umane?" Tuttavia, non è stato chiaro che le funzioni di membro della famiglia COMPASS come monomethylase su esaltatori.

Il primo indizio è venuto dal 2011 Molecolare e Cellulare studio di biologia di Shilatifard riferire che le cellule dal moscerino della frutta Drosophila conteneva tre membri della famiglia COMPASS. Nel nuovo studio, il gruppo, guidato da borsista postdottorato Hans-Martin Herz, Ph.D., ha presentato il vero volo "monomethylator" bloccando l'espressione di componenti di ciascuno dei tre candidati e di imaging tessuti Drosophila per valutare metilazione di H3K4. Attenuazione del complesso fly COMPASS legati chiesto Trr (per Trithorax-correlati) ha causato diminuzioni a livello di genoma in H3K4 monomethylation, mentre disattivando gli altri due candidati non hanno fatto.

Per promuovere il caso, Herz collaborato con bioinformatico Alexander Garruss esaminare dove Trr "siede" genome-wide sui geni mosca e scoprì che associato a regioni di DNA chiamati enhancer, le zone di attivazione spesso fiancheggiano un gene bersaglio. Enhancers sono tenuti ad attivare geni, un processo Shilatifard paragona a come i comandi di un pilota di linea il suo pannello di controllo mediante l'accensione e interruttori per ottenere il piano di andare avanti e raccogliere abbastanza velocità per decollare. "Abbiamo scoperto che Trr ha bisogno di muoversi per un esaltatore per farlo diventare attiva", dice Herz. "Questo suggerisce che la presenza di Trr orchestra la transizione da inattivo a esaltatori di attivi."

Due complessi compasso mammiferi strutturalmente assomigliano Trr, che comprendono proteine ​​chiamate MLL3 e MLL4. Concentrandosi sulle MLL3, i gruppo di topo in coltura cellule embrionali prive MLL3 e ha intrapreso una analisi globale metilazione di osservare dove si sono verificati i cambiamenti nei modelli di metilazione. Essi hanno scoperto che H3K4 monomethylation è stato ridotto in regioni enhancer.

"MLL3 e MLL4 sono mutati in numerosi tumori", spiega Shilatifard. "I ricercatori hanno scoperto che molti linfomi hanno mutazioni nei MLL3 e MLL4."

Herz d'accordo, notando che le mutazioni in MLL3 e MLL4 sono visti nel cancro umano del colon-retto, il medulloblastoma, i tumori al seno e leucemia. "Questo suggerisce che l'attivazione e la disattivazione di esaltatori potrebbero svolgere un ruolo importante nella patogenesi del cancro," dice. "Capire quali proteine ​​svolgono questa funzione o come controllano l'attività enhancer potrebbe aiutarci a capire come i geni che sopprimono geni oncosoppressori sono disattivati ​​in vari tipi di cancro."

Altri collaboratori Stowers allo studio erano Man Mohan, Kaiwei Liang, Yoh-hei Takahashi, e Kristen Mickey. Contribuendo erano C. Peter Verrijzer e Olaf Voets Erasmus University Medical Centre di Rotterdam, Paesi Bassi.

Finanziamento per lo studio è venuto dal Stowers Institute for Medical Research, una National Institutes of Health di Grant (CA150265), e The Jane Coffin Childs Memorial Fund per la ricerca medica.

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