Jigsaw un pezzo fondamentale del puzzle Notch

Marzo 31, 2016 Admin Salute 0 8
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Il percorso di segnalazione Notch aiuta a determinare la determinazione del destino cellulare, la differenziazione e la capacità proliferativa delle numerose cellule. Come compie questi compiti è stato un puzzle, ma i ricercatori guidati da quelli a Baylor College of Medicine e Jan e Dan Duncan Neurological Research Institute presso l'Ospedale dei bambini del Texas hanno individuato una chiave pezzo un dominio specifico (o parte del recettore) entro il recettore Notch che è critica per determinare il ligando specifico cui il recettore si lega. La scoperta fornisce ai ricercatori con un manico molecolare su cui basare gli studi futuri di questa proteina critica.

Un rapporto sul loro lavoro appare online sulla rivista Science.

Misregulation di segnalazione Notch è visto in vari tipi di cancro e numerose malattie umane. Il recettore Notch può essere attivato dal legame di due famiglie di ligandi, Serrate e Delta. Dal momento che diversi ligandi possono avere diverse conseguenze sulla attivazione del segnale a seconda del contesto, capire come Notch discrimina Serrate e Delta è fondamentale. La maggior parte del recettore Notch è composta da ciò che gli scienziati chiamano ripetizioni EGF (epidermal growth factor-ripetizioni simili). Studi precedenti hanno suggerito che la chiave si trova all'interno di queste ripetizioni.




Significato di ripetizioni FEG

"Non sappiamo la funzione della maggior parte di queste ripetizioni FEG su Notch", ha detto il dottor Shinya Yamamoto, un ex studente laureato dal Programma di Biologia dello Sviluppo e attualmente borsista post-dottorato nel laboratorio del Dr. Hugo Bellen, direttore del il Programma in Developmental Biology e professore di genetica molecolare e umana e neuroscienze a BCM. "Ci sono 36 di loro. Alcuni sono necessari per legarsi ad entrambe le famiglie ligando, mentre altri sono tenuti a legarsi ad un solo tipo". In effetti, le mutazioni in questi ripetizioni sono stati trovati in pazienti con Arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia (CADASIL), una malattia ereditaria ictus; Sindrome di Alagille, una malattia genetica che colpisce il fegato, cuore, scheletro, occhi e altri organi; malattia della valvola aortica, e carcinoma a cellule squamose.

Negli studi nei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster), Yamamoto ed i suoi colleghi a screening per alleli mutati (forme alternative di un gene) di Notch e concentrati su una mutazione che hanno chiamato Jigsaw. Vola con questa mutazione hanno setole normali sul torace, ma difetti nell'ala. Essi hanno dimostrato che il gene Notch presenta difetti nella sua capacità di legarsi a Serrate ma non Delta. Hanno anche dimostrato che una mutazione simile nel topo NOTCH2 non riesce a segnalare in risposta Jagged, l'omologo di mammifero di Serrate.

Jigsaw mutazione

"Biologi strutturali avranno ora un manico molecolare con cui iniziare indagare le basi molecolari di ligando selettività a livello atomico", ha detto Yamamoto. "Altri possono considerare FEG ripetere 8 come bersaglio potenziale farmaco per piccole molecole e anticorpi monoclonali."

Altri che hanno partecipato a questo studio includono Wu-Lin Charng; Manish Jaiswal; Vafa Bayat; Bo Xiong; Ke Zhang; Hector Sandoval; Gabriela David e Hao Wang, tutti BCM; e Robert Haltiwanger, Nadia Rana e Shinako Kakuda, tutti Stony Brook University, Stony Brook, NY.

Il finanziamento per questo lavoro è venuto dal National Institutes of Health; BCM intellettuale e Developmental Disabilities Research Center; la Fondazione Nakajima; Programma Taiwan Merito Borse di studio del Consiglio Nazionale della Scienza; Scholarship Fund Edward e Josephine Hudson; il Laboratorio di Houston e Popolazione Training Program Science in Gene-Environment Interaction del Wellcome Fondo Burroughs; e la Houston Research Education and Career Horizon Institutional Research e Academic Career Development Award.

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