Key asma e allergie Molecule Nell'immagine

Aprile 3, 2016 Admin Salute 0 1
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In una scoperta che dovrebbe portare allo sviluppo di una nuova classe di farmaci per allergie e asma, i ricercatori della Northwestern University e la Harvard Medical School hanno determinato la forma precisa della molecola recettore che innesca la reazione allergica nel sistema immunitario.

La scoperta, riportata nel 23 dicembre della rivista Cell, è la prima struttura riportata per un membro di questa famiglia di proteine ​​recettori degli anticorpi. E 'stato fatto per sondare i cristalli del recettore chiamato recettore ad alta affinità immunoglobuline-E con i estremamente brillanti raggi X prodotti dal sincrotrone Advanced Photon Source di Argonne National Laboratory in Illinois.

"Pensiamo che questo identifica la struttura che tutti i membri di questa famiglia di recettori degli anticorpi avranno", dice Theodore S. Jardetzky, la X-ray cristallografo Northwestern che ha condotto lo studio.




Come classe, i recettori degli anticorpi consentono alle cellule del sistema immunitario di apporre anticorpi sulla superficie delle cellule di agire come antenne per antigeni, o sostanze scatenanti stranieri. Quando così attivato, le cellule rispondono scatenando una raffica di risposte immunitarie. In caso di allergie e asma, l'alta affinità immunoglobulina E-recettore sulla superficie dei mastociti ancore immunoglobuline-E, un anticorpo che riceve allergeni e fa scattare i mastociti per produrre istamina, leucotrieni e altre sostanze ad azione sostanzialmente effettrici che portare il prurito, starnuti e congestione delle allergie - e il distress respiratorio pericolo di vita di asma e shock anafilattico.

Altri membri della famiglia del recettore anticorpi sono coinvolti in riconoscimento del tumore, malattie autoimmuni come l'artrite, e in immunità normale.

Il recettore IG-E è stato di particolare interesse in quanto si stima che il 20 per cento della popolazione soffre di allergie. Asma colpisce 15 milioni di persone negli Stati Uniti e provoca 500.000 ricoveri e 5.000 morti ogni anno. Il National Institutes of Health stimano che i costi monetari diretti e indiretti legati all'asma Il totale 11,3 miliardi dollari nel 1998.

I trattamenti attuali mirano a bloccare l'azione delle molecole segnale o l'infiammazione che provocano. Ma battendo l'interruttore principale in linea di massima più efficace che cercare di impedire tutti i segnali mastociti manda fuori, ha detto Jardetzky, che è assistente professore di biochimica, biologia molecolare e biologia cellulare.

"I mastociti possono rilasciare molti tipi diversi di composti", ha detto Jardetzky. "Gli antistaminici e farmaci antileukotriene ogni blocco solo una parte della risposta che il recettore sta provocando. Se siamo riusciti a trovare un farmaco che blocca il recettore di legarsi l'anticorpo, la cellula sarebbe mai rilasciare qualsiasi di questi composti, perché saprebbe mai un innesco allergene era presente. "

Il gene per il recettore IG-E è stato clonato 12 anni fa dal collaboratore di Jardetzky, Jean-Pierre Kinet, professore di patologia e direttore del Laboratorio di Allergologia e Immunologia presso la Harvard Medical School.

"Quando abbiamo clonato il recettore, speravamo potremmo iniziare agenti di sviluppo per indirizzare il recettore", ha detto Kinet. "E 'una molecola centrale, è stato dato un sacco di attenzione da parte dell'industria farmaceutica, perché è un ottimo bersaglio per la terapia. Ma non è assolutamente niente disponibile in commercio in questo momento che colpisce tale obiettivo.

"Con la soluzione della struttura, ora abbiamo la possibilità di ricavare informazioni che saranno utili nella progettazione di molecole che potrebbero inibire IG-E vincolante."

Diverse squadre farmaceutici e accademici avevano cercato di studiare il recettore esprimendo il suo gene in cellule in coltura. Ma la proteina recettore che i ricercatori ottenuti da queste cellule era ostinatamente sfidato tutti i tentativi di risolvere la struttura cristallina.

Le cellule "decorare" il IG-E proteina recettore molecola collegandolo zuccheri ad esso, Jardetzky spiegato, che rende particolarmente difficile la cristallizzazione. Lui, Kinet e Northwestern ricercatore associato Scott C. Garman finalmente riuscito a cristallizzare la proteina recettore esprimendo il gene IG-E umano in cellule di insetto coltivate, che attribuiscono un numero inferiore di zuccheri alla proteina.

"Abbiamo messo il gene in molti diversi tipi di cellule per vedere se potevamo avere una forma ben educato della proteina che vorrebbe crescere un buon cristallo", ha detto Garman. Il contenuto di zucchero non influenza le proprietà biologiche del recettore.

Jardetzky detto di Argonne Photon avanzata Fonte era anche la chiave per la determinazione.

"La linea di luce DuPont-Northwestern-Dow al APS offre non solo i raggi X molto alta intensità, ma rende facile variare la lunghezza d'onda", ha detto. "In questo modo può ottenere ancora più informazioni nel risolvere la struttura."

La forma del recettore, Jardetzky ha detto, si è rivelato essere "un po 'sorprendente."

"Si sapeva il recettore era formato da due domini piegati in modo indipendente", ha detto Jardetzky. "È stata una sorpresa che i due domini sono piegati l'uno sull'altro drammaticamente. Questo crea una superficie convessa molto vincolante per l'anticorpo. È una forma di boomerang stretto, e l'anticorpo si lega al vertice di tale gomito."

La risoluzione della struttura determinata è di 2,4 angstrom. Un angstrom è di un decimo di miliardesimo di metro, o circa un centomilionesimo di pollice - un poco inferiore alla distanza tra i nuclei di due atomi legati in una molecola.

"L'alta risoluzione ci permette di andare da ottenere solo un'idea generale di ciò che la proteina sembrava di guardare molti di più specifiche interazioni atomiche all'interno della molecola, e che è importante per la progettazione di farmaci", ha detto Jardetzky. "Se si desidera utilizzare queste coordinate per la progettazione di qualcosa di nuovo, bisogna avere il quadro più preciso si può ottenere."

La ricerca è stata finanziata dal Heska Corporation, una società farmaceutica veterinaria a Fort Collins, Colo., Il National Institutes of Health, il Scholars Program Pew nelle Scienze Biomediche, e l'American Cancer Society.

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