Key Trovato Per come le cellule tumorali invadono il cervello in Childhood Cancer

Aprile 18, 2016 Admin Salute 0 2
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Ora, un nuovo studio nel 18 GIUGNO 2009, numero della rivista Nature da ricercatori presso la NYU School of Medicine rivela agenti molecolari alla base di questa devastante infiltrazione del sistema nervoso centrale. La scoperta potrebbe portare a nuovi farmaci che bloccano questi agenti e quindi ridurre il rischio di recidiva.

T-ALL, un tumore del sangue di origine in cui il midollo osseo fa troppi linfociti, o globuli bianchi, colpisce diverse centinaia di bambini e adolescenti negli Stati Uniti ogni anno. Mentre superiore al 90% percento andare in remissione attraverso una combinazione di chemioterapia e radioterapia, fino a un terzo di questo gruppo finire recidivante. Questi pazienti sono particolarmente a rischio per le cellule tumorali di invadere il cervello e il midollo spinale, e per evitare che questo tutti i pazienti ricevono iniezioni di chemioterapia nel sistema nervoso centrale e in alcuni casi di irradiazione-approcci cranici che causano effetti collaterali pericolosi, inclusi i tumori secondari e potenzialmente deficit cognitivi e di sviluppo permanenti.




"In generale, T-cell leucemia linfoblastica acuta è curabile con la chemioterapia e le radiazioni", ha dichiarato Ioannis Aifantis, PhD, professore associato di patologia e co-direttore del Cancer Stem Programma Cellulare presso la NYU Cancer Institute, che ha condotto il nuovo studio. "Ma si ha un tasso molto elevato di recidiva. E dopo la ricaduta, non è curabile, perché il tumore si verifica in luoghi difficili come il sistema nervoso centrale", ha detto il dottor Aifantis, che è anche un Early Career Scientist presso l'Howard Hughes Medical Institute.

"Siamo molto orgogliosi di questa ricerca e molto eccitati circa le potenziali implicazioni per nuovi approcci terapeutici per prevenire o ridurre la diffusione delle cellule leucemiche nel sistema nervoso centrale", ha detto Vivian S. Lee MD, PhD, MBA, il vice preside per scienza, vice presidente senior e direttore scientifico del NYU Langone Medical Center.

Nel nuovo studio, il dottor Aifantis ei suoi colleghi hanno scoperto che una proteina recettore chiave integrato sulla superficie esterna delle cellule leucemiche è responsabile per aver infiltrato il cervello e il midollo spinale. "Quello che abbiamo scoperto è che le cellule leucemiche over-esprimono questo recettore." ha detto il dottor Aifantis "Se elimini questo recettore, queste cellule non andrà al cervello in nessun caso."

Precedenti ricerche avevano fortemente coinvolto un gene regolatore famoso chiamato Notch1 nella progressione di T-ALL. Il gene Notch1 (una versione mutata dà moscerini della frutta dentellato ali) è un oncogene, o gene provocano il cancro, negli esseri umani. Alcuni tipi di mutazioni in questo gene sono state trovate in quasi la metà di tutte le T-tutti i pazienti, e le stime attuali suggeriscono che l'influenza di regolamentazione del gene potrebbe essere implicato in quasi il 90 per cento di tutte le T-tutti i casi.

Per il loro nuovo studio, il dottor Aifantis ei suoi colleghi introdotti forme iperattiva di Notch1 in topi. Come risultato, i topi sviluppato leucemia e le cellule leucemiche efficiente infiltrato strati interni della membrana che ricopre il cervello. "Quello che succede è che le cellule leucemiche entrare nel fluidthat cerebrospinale protegge il nostro cervello e della colonna vertebrale, dove riempiono lo spazio e che possono influenzare le funzioni cerebrali, sia secernendo chimici e fattori tossici o anche per semplice pressione," ha detto il dottor Aifantis .

Il suo team ha quindi esaminato una serie di altri geni di topo per identificare i candidati che potrebbero cadere sotto l'incantesimo di regolamentazione di Notch1 per promuovere il cervello e l'infiltrazione del midollo spinale. Lo schermo rivelato un gene promettente per una proteina denominata CCR7, che è incorporato sulla superficie dei linfociti. Questo recettore delle chemochine, come è noto, normalmente percepisce e risponde alle piccole attrattivi chimici chiamati chemochine, che agiscono come segnali di reclutamento per i linfociti a convergere su un sito specifico durante la risposta del corpo alle infezioni o lesioni. Nella leucemia, tuttavia, questi linfociti proliferano anormalmente.

CCR7 era già conosciuto come un attore chiave nel normale migrazione dei linfociti e come partner di legame di due chemochine denominati CCL19 e CCL21. Studi precedenti avevano coinvolto queste interazioni proteina nella metastasi di altri tumori, come i melanomi e tumori al seno. La squadra del Dott Aifantis anche scoperto che il gene per CCR7 era iperattiva in quattro dei cinque T-ALL linee cellulari derivate da pazienti umani, rafforzando i sospetti di aver svolto un ruolo centrale nella malattia. Al contrario, una mutazione che ha eliminato l'Notch1 ha comportato anche ridotto drasticamente i livelli di CCR7.

Per caratterizzare il ruolo potenziale di CCR7 in T-ALL, i ricercatori hanno utilizzato due gruppi di topi: uno in cui il recettore è stato acceso, e una seconda in cui è stato spento. Quando la squadra ha espresso un identico numero di cellule leucemiche umane di derivazione per entrambi i gruppi di topi, quelli con il recettore per chemochine CCR7 spento vissuto quasi il doppio del tempo. Utilizzando l'imaging bioluminescente, i ricercatori hanno rapidamente capito perché: gli animali con il recettore CCR7 attiva avevano molti più tumori. Significativamente, le cellule T-ALL erano infiltrati il ​​cervello e il midollo spinale di questi topi.

Ulteriori esperimenti hanno suggerito che quando i topi sani hanno ricevuto cellule leucemiche in cui il gene per CCR7 era stato spento, le cellule non potrebbero migrare verso il cervello, anche se hanno raggiunto altri tessuti del corpo. Come risultato, i topi sopravvissuti significativamente più lungo di controparti con una copia attiva del gene. D'altra parte, introducendo una versione normale dello stesso gene a topi altrimenti carente era sufficiente per reclutare cellule leucemiche al cervello e della colonna vertebrale.

"Abbiamo voluto determinare se CCR7 da solo era sufficiente per l'ingresso nel sistema nervoso centrale e questo è ciò che questo esperimento mostra," ha detto il dottor Aifantis. "Modificando uno specifico gene, ora avete la vostra funzione indietro."

Infine, i ricercatori hanno identificato la piccola proteina che ha agito come il segnale di "venire qui" per i recettori proteici CCR7. Un candidato, CCL21, era rilevabile nei topi leucemici. Ma un secondo, CCL19, apparso in piccole vene del cervello in prossimità delle cellule tumorali infiltranti. Quando i ricercatori hanno introdotto cellule leucemiche che trasportano un gene per CCR7 a topi che mancava naturalmente la chemochina CCL19, i topi sono sopravvissuti più a lungo, suggerendo che il loro maggiore durata della vita potrebbe essere a causa di una interazione perturbato delle due proteine. Le cellule leucemiche non avevano problemi a infiltrarsi altri tessuti, come i linfonodi, ma erano completamente incapaci di infiltrarsi cervello dei topi CCL19-deficienti, i ricercatori relazione.

"Forse ci sono anticorpi o piccole molecole in grado di bloccare l'interazione tra queste due proteine ​​o ridurre le loro interazioni", ha detto il dottor Aifantis, "e speriamo che potrebbe essere utilizzato come un tipo di trattamento profilattico per prevenire una ricaduta nel sistema nervoso centrale tra i pazienti che sono stati già trattati per leucemia. " Tale trattamento, ha detto, potrebbe rivelarsi una buona alternativa alla radiazione e la chemioterapia intensiva e spesso mal tollerato ora utilizzato per cercare di bloccare un tale ricaduta.

Lo studio è stato condotto dal Dr. Silvia Buonamici, un borsista post-dottorato nel laboratorio del Dr. Aifantis presso il Dipartimento di Patologia e del NYU Cancer Institute, e nel Centro cella Helen L. e Martin S. Kimmel staminali presso la NYU Langone Medical Center. Altri ricercatori dello studio sono; Thomas Trimarchi, Maria Grazia Ruocco, Linsey Reavie, Severine Cathelin, Yevgeniy Lukyanov, Jen-Chieh Tseng, Filiz Sen, Mengling Li, Elizabeth Newcomb, Jiri Zavadil, Daniel Meruelo, Sherif Ibrahim, David Zagzag, e Michael L. Dustin da NYU Langone Medical Center; Brenton G. Mar, Apostolos Klinakis, e Argiris Efstratiadis presso la Columbia University Medical Center; Eric Gehrie e Jonathan S. Bromberg dal Mount Sinai School of Medicine; e Martin Lipp dalla Delbrьck Centro di medicina molecolare Max a Berlino.

Lo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health, l'American Cancer Society, la Fondazione Dana, la Fondazione chemioterapia, Lemonade del Alex stand Foundation, la fondazione Lauri Strauss leucemia, la G & P Foundation, una Scuola NYU di Medicina Oncologia Molecolare e Immunologia borsa di formazione, l'American Society of Hematology, Juvenile Diabetes Research Foundation, il National Cancer Institute, un dono della Fondazione Berrie, e una borsa di studio dalla bara Jane Childs Memorial Fund per la ricerca medica.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha