L'inibizione della proteina colesterolo associata Riduce Blocchi ad alto rischio nelle arterie

Giugno 6, 2016 Admin Salute 0 4
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Lo studio è apparso recentemente in linea Nature Medicine.

"Abbiamo utilizzato un modello che imita da vicino la malattia clinica", spiega il primo autore Robert L. Wilensky, MD, direttore del Sperimentale Cardiologia Interventistica e Professore di Medicina presso l'Istituto Cardiovascolare Penn. "Lo studio dimostra che darapladib è utile nel ridurre l'aterosclerosi, ma soprattutto quei blocchi che si pensa di causare attacchi di cuore e morte."

Aterosclerosi, o indurimento delle arterie, è la causa più comune di infarto, ictus, e morte per malattie cardiovascolari, ed è stato a lungo pensato come un tipo di infiammazione cronica. Un primo primo passo nella formazione di placche associati con aterosclerosi è l'accumulo di lipoproteine ​​a bassa densità (LDLs), il colesterolo "cattivo", sulle pareti delle arterie. Quando LDL sono ossidati dal corpo, attraggono cellule immunitarie e lipidi al sito del build-up.




I problemi sorgono quando le placche crescono a formare una lesione caratterizzata da un cappuccio fibroso sottile e un nucleo lipidico-riempita di cellule morenti. Queste placche instabili sono facilmente rompersi, che possono poi portare ad attacchi cardiaci, ictus, e morte.

Una molecola chiamata associata alla lipoproteina fosfolipasi A2 (Lp-PLA2) è collegato con LDL circolanti nel sangue. Livelli elevati di Lp-PLA2 nel sangue prevedono un aumentato rischio di eventi di malattia cardiaca e sono legati allo sviluppo del nucleo necrotico delle placche. Darapladib inibisce specificamente Lp-PLA2.

"I risultati sono entusiasmanti", spiega Wilensky. "In primo luogo, darapladib ridotto l'importo complessivo e le dimensioni delle placche che ostruiscono le arterie coronarie di animali nello studio. Ancora più importante, ha ridotto il numero e le dimensioni del tipo di placche avanzate che causano attacchi di cuore e ictus."

Queste placche avanzate hanno un tetto sottile e grande cuore pieno di detriti cellulari da cellule infiammatorie-immune che si congestionare sul colesterolo. Se placche instabili vengono a contatto con il sangue, coaguli di sangue che si sviluppano da questo contatto flusso costrizione, che può portare a ictus e infarto. Darapladib stabilizza queste placche pericolose diminuendo la dimensione del nucleo e riducendo il numero di cellule infiammatorie-immune presenti all'interno della placca. Darapladib anche diminuito l'espressione di geni coinvolti nella arruolando cellule immunitarie coinvolte nella risposta infiammatoria associata con l'aterosclerosi.

"Il momento aha è venuto quando abbiamo visto la profonda differenza di composizione della placca in animali sottoposti farmaco rispetto a quelli non dato darapladib, anche se i livelli elevati di colesterolo nel modello suino è rimasto lo stesso in entrambi i gruppi", dice Wilensky. "Questo studio ha preso il colesterolo fuori dall'equazione e lasciare a valutare gli effetti di infiammazione sullo sviluppo di aterosclerosi."

Recentemente, darapladib è stato testato in una sperimentazione clinica umana in Europa, che ha mostrato risultati simili. GlaxoSmithKline (GSK) Inc., che ha fornito il darapladib per lo studio, ha in programma una prova di sicurezza e di efficacia di Fase 1 con darapladib nell'uomo in un prossimo futuro. Penn sarà un sito in questo proposto multi-centro di sperimentazione clinica.

Questo studio è stato sostenuto, in parte, da finanziamenti da GlaxoSmithKline, nel corso degli ultimi due anni, per un totale di circa $ 1,5 milioni, attraverso un'alleanza accademico-industriale denominato Drug Discovery iniziativa alternativa alla Scuola Penn di medicina. Co-autore Emile Mohler, III, ha una posizione su un comitato direttivo come Coordinatore Nazionale per la sperimentazione di Fase III GSK per darapladib.

Oltre ad altri Penn coautori Damir Hamamdzic, Daniel J. Pelchovitz, e Yang Jisheng, colleghi di Thomas Jefferson University, GlaxSmithKline, Southhampton General Hospital (UK), e l'Università di Washington sono stati anche co-autori. Wilensky ha un contratto di consulenza ($ 2.000 l'anno scorso) con GSK per un altro composto.

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