L'interruzione due meccanismi cellulari in combinazione può sopprimere Aggressivo cancro al seno nei topi

Aprile 28, 2016 Admin Salute 0 0
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NEW YORK, 29 Settembre, 2003 - Gli scienziati Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e colleghi hanno scoperto che inibendo sia le proteine ​​responsabili della crescita del cancro al seno e di quelli necessari per la formazione di nuovi vasi sanguigni, che potrebbero più efficacemente sopprimere la crescita di estremamente tumori al seno aggressivi nei topi. In una sorprendente scoperta, i ricercatori hanno dimostrato che i topi portatori di una mutazione che si trovano comunemente in tumori al seno umani tumori che sono stati in grado di crescere, nonostante un difetto in angiogenesi o nuova formazione dei vasi sanguigni sviluppate. Tuttavia, quando questi topi sono stati trattati con un farmaco chemioterapico in fase di sviluppo presso il Memorial Sloan-Kettering che inibisce Hsp90 (una proteina di sopravvivenza cellulare), la chemioterapia è stata significativamente più efficace nei topi con angiogenesi abnorme in modo che la crescita del tumore è stato completamente soppresso. Questi risultati, pubblicati nel 3 ottobre questione degli Atti della National Academy of Science, suggeriscono che gli agenti che hanno come target conciliano queste due funzioni cellulari dovrebbero essere valutati per il trattamento del carcinoma mammario avanzato.

"E 'stato inaspettato che i tumori sarebbero in grado di superare l'inibizione dell'angiogenesi", ha detto Paola de Candia, Ph.D., ricercatore nel laboratorio Benezra e primo autore dello studio. "I topi sviluppato tumori grandi nonostante il deterioramento nella loro capacità di formare nuovi vasi sanguigni causati da carenza Id. I tumori sono morfologicamente diverso con cistica (liquido) centri e un bordo stretto delle cellule tumorali. Le cellule cerchio continuato a proliferare e invadono il tessuto. In ultima analisi, si metastatizzato, suggerendo che inibendo l'angiogenesi tumorale non era sufficiente per sopprimere la crescita tumorale e la progressione. "

In precedenti ricerche, l'autore dello studio di alto livello, il Dr. Robert Benezra, e colleghi hanno dimostrato che i topi con due dei loro quattro proteine ​​Id geneticamente alterati o "messo fuori" avuto angiogenesi alterata che ha provocato l'incapacità di crescere capillari da vasi sanguigni esistenti. Quando i tumori sono stati trapiantati in questi topi deficienti Id, la crescita è stata sia rallentata o tumori regrediti.




Per questo studio, i topi transgenici sono stati utilizzati che esprimono l'HER2/neu attivato oncogene, un modello murino di cancro al seno che è molto più simile alla malattia umana rispetto ai tumori trapiantati. Questa modificazione genetica porta allo sviluppo di tumori mammari aggressivi in ​​100 per cento dei casi. Questi topi sono stati poi incrociati con i topi che erano Id carenti. L'ID topi deficienti, HER2/neu con angiogenesi abnorme sviluppato tumori al seno con la stessa frequenza di quelli con geni normali Id suggeriscono che il deficit di Id e angiogenesi abnorme non poteva ritardare la crescita di questi tumori al seno dipende HER2/neu. Mentre la compromissione nuova formazione dei vasi sanguigni non ha impedito la crescita del tumore, la comparsa di tumori nei topi deficienti Id era molto diverso.

I ricercatori hanno ipotizzato che i tumori richiedono sopravvivenza percorsi da stress per mantenere l'espressione dell'oncogene neu e di proliferare. Poiché la proteina chaperone Hsp90 è necessario per attivare queste vie, hanno testato gli effetti della Hsp90 inibitore 17-AAG sulla crescita dei tumori. I topi sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con 17-AAG o il controllo quando il primo tumore palpabile raggiunto 5 mm. L'effetto anti-tumorale di 17-AAG in topi deficienti Id era drammatico con la crescita del tumore completamente inibita. Questo farmaco è stato solo minimamente efficace nei topi con funzione ID normale.

"Quando i topi con cancro al seno aggressivo sono stati trattati con 17-AAG, un farmaco che inibisce la proteina Hsp90, la crescita del tumore è stata rallentata, ma non completamente soppressa," ha detto David Solit, MD, un investigatore principio di prove 17-AAG e ricercatore nel laboratorio del Dr. Neal Rosen nel Programma di Biologia Cellulare presso Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e co-primo autore dello studio. "Tuttavia, quando 17-AAG è stato somministrato a Id topi deficienti che non sono in grado di formare nuovi vasi sanguigni funzionali, la crescita del tumore era completamente inibita. La valorizzazione di attività del farmaco in combinazione con un modello anti-angiogenesi suggerisce che le cellule con una vascolarizzazione compromessa può essere più dipendente dal funzionamento chaperone Hsp90 per la sopravvivenza a causa della loro bassa nutrienti e basso ambiente pH. Ciò fornisce una base razionale per combinare antiangiogenici e HSP 90 inibitori negli studi clinici per i pazienti con carcinoma mammario avanzato ".

I risultati hanno implicazioni per la progettazione di futuri studi che combinano farmaci anti-angiogenici e inibitori Hsp90 nei pazienti. "Perché siamo stati in grado di creare modelli murini più sofisticati che nel corso esprimono gli oncogeni presenti in 25 al 30 per cento di cancro al seno umano, questi modelli sono molto più affidabili per valutare la droga", ha detto Robert Benezra, Ph.D., Senior autore dello studio, e la testa di un laboratorio nel Programma di Biologia Cellulare presso Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. "I topi sono più simili agli esseri umani con cancro al seno quindi siamo fiduciosi che i nostri risultati saranno in grado di tradurre in sperimentazioni cliniche."

Co-autori di questo studio comprendono Dr. Neal Rosen, Edi Brogi, Adam B. Olshen e Peter Siegel del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Dr. Dilip Giri, durata della vita Academic Medical Center a Rhode Island Hospital; e il dottor William J. Muller di Mobix, McMaster University. E 'stato sostenuto dalla Fondazione Cancer americano Italiana e della Società Americana di Oncologia Clinica e da sovvenzioni dal Breast Cancer Research Foundation e il National Institutes of Health.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center è l'istituzione più antica e più grande del mondo dedicato alla prevenzione, cura, la ricerca e l'istruzione nel cancro. I nostri scienziati e medici generare approcci innovativi per meglio comprendere, diagnosticare e curare il cancro. I nostri specialisti sono leader nella ricerca biomedica e nel tradurre le ultime ricerche per far progredire lo standard di cura del cancro in tutto il mondo. Per ulteriori informazioni, visitare il http://www.mskcc.org.

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