La maggior parte cancro al cervello adulto comune legato alla delezione del gene, i medici dicono

Maggio 21, 2016 Admin Salute 0 7
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Uno studio corsia preferenziale per la pubblicazione on line 22 dicembre sul New England Journal of Medicine ha individuato un importante delezione del gene in un massimo di uno ogni quattro casi di glioblastoma, il tumore cervello adulto più comune. Questa eliminazione contribuisce allo sviluppo del tumore, favorisce la resistenza alla terapia e considerevolmente peggiora le prospettive di sopravvivenza del paziente.

La delezione del gene, noto come NFKBIA, innesca processi biochimici simili a quelle derivanti da una aberrazione più noto comune in glioblastomi: alterazione del recettore del fattore di crescita epidermico, o EGFR. Che entrambi i difetti producono lo stesso risultato può aiutare a spiegare perché gli sforzi per trattare la malattia di mira un solo aberrazione hanno vacillato.

"Glioblastoma è il tipo più maligno di tumore al cervello", ha detto Griffith Harsh, MD, professore di neurochirurgia presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Stanford e autore senior dello studio. Non trattata, i pazienti di solito sopravvivono meno di sei mesi dopo la diagnosi. Dopo l'asportazione chirurgica, spesso i tumori ricrescere rapidamente. Radiazioni e temozolomide, un agente chemioterapico, possono prolungare la sopravvivenza, ma non di molto. Questi trattamenti si estendono sopravvivenza mediana di forse 18 mesi.




Difetti in NFKBIA, un gene normalmente presente sul cromosoma 14, sono stati trovati in una vasta gamma di tumori tra cui il linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo, il melanoma, e della mammella, del polmone e del colon. Ma il nuovo studio è il primo a coinvolgere la cancellazione di una copia di NFKBIA come concausa di glioblastoma.

Questa scoperta consegue risultati precedenti che almeno un terzo di glioblastomi caratteristica un'anomalia del gene che codifica per EGFR, il recettore sulla superficie cellulare per l'ormone noto come fattore di crescita epidermico. In tali casi, EFGR è o presente in copie eccessive o è mutato in modo che lascia il recettore bloccato nella posizione "on" anche quando non stimolato legandosi al fattore di crescita. Recettori di EGF aberranti inviano continuamente segnali biochimici che le cellule diretti a proliferare, accendere lo sviluppo del tumore.

"E 'stato conosciuto per 25 anni che EGFR gioca un ruolo nel glioblastoma, così come molti altri tipi di tumore, e che questo gene è aberrante attivato nel glioblastoma," ha detto il ricercatore principale dello studio, Markus Bredel, MD, PhD, che è un socio in visita professore nel Dipartimento di Neurochirurgia, professore associato presso l'Università di Alabama-Birmingham e professore di neuro-oncologia presso l'Università di Friburgo in Germania di Stanford. "Ci siamo chiesti, che cosa causa la maggior parte dei glioblastomi che non hanno questo difetto?"

Bredel, Harsh e Branimir Sikic, MD, professore di oncologia e farmacologia clinica a Stanford, avevano precedentemente trovato che i pazienti con bassa espressione NFKBIA erano resistenti al trattamento temozolomide. Sulla base di tale constatazione e suggerimenti da altri tipi di tumore, Bredel, Harsh e loro colleghi di Friburgo e Northwestern University (dove la maggior parte del lavoro è stata condotta sotto la direzione di Bredel) incentrata sulla NFKBIA.

I ricercatori hanno analizzato diverse centinaia di campioni di tumore prelevati da pazienti con glioblastoma trattati con diverse istituzioni tra il 1989 e il 2009, e trovarono delezioni NFKBIA in una proporzione sorprendentemente alta, 25 per cento, dei campioni. Hanno anche confermato precedenti risultati su EGFR, identificando aberrazioni in quel gene in circa un terzo di questi campioni. È interessante notare, c'erano solo una manciata di casi (circa il 5 per cento), dove entrambe le aberrazioni genetiche si sono verificati nello stesso campione. Così, i due difetti presi insieme hanno rappresentato per la maggior parte di tutti i glioblastomi esaminati.

Inoltre, gli autori hanno imparato, i pazienti sia con la NFKBIA o EGFR anomalia avevano una sopravvivenza significativamente più breve, nonostante la terapia massimale, che i restanti pazienti (circa il 40 per cento) i cui tumori annoiare né difetto genetico.

I difetti NFKBIA e EGFR hanno un effetto simile su una molecola importante chiamata NF-kappa-B, un "fattore di trascrizione" che si trova in tutte le cellule, ma lo fanno con meccanismi diversi.

Quando è inattivo, NF-kappa-B risiede nella regione esterna acquosa di una cella noto come il citoplasma. Ma quando viene attivato, si dirige al nucleo della cellula, dove viene a contatto con il materiale genetico della cellula e si accende o si spegne molti geni, alterando il comportamento della cellula. Nelle cellule tumorali, NF-kappa-B può indurre la proliferazione e rifiuto di morire in condizioni in cui anche le cellule tumorali altrimenti optare per suicidarsi - per esempio, quando il loro DNA è stato gravemente danneggiato da agenti chemioterapici come la temozolomide.

Il segnale biochimico inviato da EGFR sovrabbondante o iperattivi attiva NF-kappa-B, favorendo la proliferazione delle cellule tumorali e la resistenza alla chemioterapia.

Per contro, i codici NFKBIA per una proteina chiamata I-kappa-B che inibisce NF-kappa-B. In condizioni normali, I-kappa-B lega al NF-kappa-B e impedisce di muoversi al nucleo e alterare l'espressione genica. Così, una delezione NFKBIA, che riduce i livelli di I-kappa-B nella cella, permette NF-kappa-B per andare in overdrive, producendo lo stesso effetto proliferativo come EGFR iperattività.

Per raggiungere i loro risultati, i ricercatori sono cresciuti in coltura cellule di glioblastoma e utilizzati vari metodi di laboratorio (quali fornire NFKBIA nelle cellule tramite un virus) per aumentare l'attività di I-kappa-B nelle cellule. Essi hanno scoperto che facendo questo nelle cellule sia con EGFR iperattività o deficit di NFKBIA restaurato aspetto e il comportamento normale di cellule e li ha resi più vulnerabili a temozolomide. Ma tali misure non hanno avuto effetto sulle cellule di glioblastoma senza né anomalia genetica.

La scoperta del ruolo di NFKBIA delezione in glioblastoma, e il suo effetto deprimente sulla sopravvivenza, ha a breve termine prognostico implicazioni. "Il modo in cui abbiamo identificato questa soppressione per il nostro studio non sarà efficace per uso generale clinico-laboratorio", ha detto Harsh. "Ma stiamo cercando di sviluppare un metodo migliore -. Veloce, affidabile ed economico che potrebbe accadere entro un anno o giù di lì."

I nuovi risultati potrebbero avere implicazioni anche per la scelta del trattamento. "Se siamo in grado di stabilire che glioblastoma di un paziente ha la cancellazione NFKBIA, possiamo indirizzare tale tumore per il trattamento con farmaci che stabilizzano I-kappa-B, prodotto proteico di NFKBIA", ha detto Bredel. Farmaci approvati per il trattamento di altri tumori (per esempio, bortezomib, per il mieloma multiplo) o in corso di indagini cliniche possono avere quella capacità. Una sperimentazione clinica in fase precoce di bortezomib per glioblastoma è in corso presso la Northwestern.

Un certo numero di altri ricercatori di vari enti, tra cui Stanford Hannes Vogel, MD, professore di patologia e di pediatria, e Bret Mobley, MD, un istruttore clinico in patologia, ha contribuito a questo studio. Questo lavoro è stato finanziato, in parte, per accelerare Cancro Cervello Cure, l'American Brain Tumor Association, lo Stato dell'Illinois e una concessione di aiuti tedesco Cancer.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha