La metilazione del DNA dimostrato di promuovere lo sviluppo di tumori al colon

Maggio 2, 2016 Admin Salute 0 3
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Danneggiati o geni difettosi sono da tempo noti per essere la causa di alcuni tipi di cancro. Negli ultimi dieci anni, tuttavia, gli scienziati hanno scoperto che anche i geni sani possono essere attivati ​​o disattivati ​​e possono causare il cancro, senza cambiamenti nella sequenza di DNA di base - anche se come questo accade è rimasta poco conosciuta.

I ricercatori nel laboratorio di Whitehead membro Rudolf Jaenisch ora hanno stabilito un nesso causale diretto tra hypermethylation (l'accumulo di troppi molecole metilici sulle regioni di DNA) e lo sviluppo di tumori al colon in topi.

La ricerca ha dimostrato che direttamente hypermethylation spegne geni oncosoppressori - i geni "housekeeping" che mantengono le cellule tumorali in controllo. Lo studio, pubblicato 1 dicembre a geni e lo sviluppo, ha rilevato che hypermethylation incrementato il numero di tumori intestinali da 60-100 per cento e significativamente aumentata la dimensione media dei tumori in fase iniziale microscopiche.




Mentre metilazione del DNA è stata correlata con lo sviluppo del tumore in numerosi studi di tumori umani, questo è il primo lavoro in vivo dimostrano un nesso causale nei mammiferi. Una migliore comprensione del processo è un percorso promettente per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di alcuni tipi di cancro con effetti collaterali minimi.

"La nostra ricerca ha scoperto una famiglia di geni oncosoppressori nei topi che ammutolisce quando metilato", spiega l'autore Heinz Linhart. "Questo è importante perché gli stessi geni sono noti per essere messa a tacere dalla metilazione in cellule tumorali di colon umano. Se siamo in grado di attivare il gene che crea questo modello metilazione anormali, il passo successivo è quello di scoprire se possiamo invertire il modello di anormale semplicemente lo spegnimento, riattivare i geni che sopprimono i tumori. Questa è la speranza terapeutica. "

Metilazione del DNA e confezionamento di DNA da proteine ​​e altre molecole (spesso chiamato meccanismi epigenetici) regolare l'attività di alcuni geni e regioni genetiche, a seconda di ciò ogni cella deve fare. Poiché quasi tutte le cellule di un organismo ha la sequenza DNA identica il "packaging" di questo DNA da questi meccanismi epigenetici è un elemento chiave per determinare l'identità delle cellule e aiuta a generare l'ampia varietà di tipi di cellule che si trovano nel corpo umano.

"Se abbiamo cercato di leggere un libro che aveva le lettere disposte in file, non abbiamo potuto capire", dice Linhart. "Non solo bisogno le lettere disposti in sequenza, dobbiamo spazi e formattazione per separare le lettere in parole, frasi e paragrafi. Allo stesso modo, possiamo immaginare il genoma umano come un elenco di lettere stampate una dopo l'altra, senza spazi o la formattazione. metilazione e proteine ​​"packaging" del DNA della cellula aiutare 'leggere' e senso della sequenza di DNA, determinare quali geni devono essere attivi per eseguire una particolare funzione, e quali devono essere spento. "

Come le cellule rinnovano e si dividono, la metilazione caratteristico e modello confezionamento di solito è mantenuta e trasmessa alle nuove cellule, in modo che le cellule del cuore di recente formazione, ad esempio, portare le stesse istruzioni corrette per come comportarsi in modo da contrarre e pompare il sangue.

Problemi si pone, tuttavia, quando vi è troppo poco metilazione tutto il DNA (hypomethylation) o troppo su regioni specifiche del filamento (ipermetilazione) - entrambi i quali sono frequentemente osservati nel cancro. Negli ultimi dieci anni, gli scienziati del Whitehead Institute e altrove hanno dimostrato che il primo fenomeno - troppo poco metilazione in tutto il genoma - è causalmente associato con lo sviluppo del cancro.

Lo studio più recente Whitehead ha stabilito un nesso causale diretto tra la seconda forma di metilazione squilibrio - aumenti regionali metilazione - e lo sviluppo di tumori al colon. Gli scienziati hanno fatto questo dando topi inclini a sviluppare tumori intestinali quattro varianti di un enzima che provoca la metilazione. "Abbiamo voluto determinare l'impatto di indurre metilazione sullo sviluppo del tumore", dice Linhart. "Ha la inibiscono, non fare nulla o promuoverlo"

Sorprendentemente e, soprattutto, la metilazione sembra indirizzare specifiche regioni del DNA e geni al loro interno piuttosto che essere distribuite in modo casuale. "Abbiamo scoperto che i geni chiave oncosoppressori in talune regioni di DNA sono stati messi a tacere mesi prima della comparsa dei tumori", spiega Linhart. Questa specifica il targeting estende agli organi così: Un dato gene che è metilato nel colon, per esempio, non diventa metilato nella milza. La specificità del processo potrebbe rivelarsi un grande vantaggio per approcci diagnostici e terapeutici basati sulla metilazione del DNA.

"Gli enzimi quel silenzio geni tumore-repressione sarebbero obiettivi formidabili per il trattamento", dice l'autore senior Rudolf Jaenisch. "Se siamo in grado di inattivare loro e salvare le funzioni cancro-prevenzione di questi geni, ci sarebbero prevedibilmente effetti collaterali. E se possiamo esaminare il sangue che circola per i segni di precoce metilazione, potremmo essere in grado di prevenire i tumori in via di sviluppo."

Anche se questo studio si è concentrato sui topi, Jaenisch osserva che "prove cliniche in corso utilizzando un farmaco per inibire la metilazione nelle persone con leucemia sembrano ritardare la malattia."

Affiliazione primaria di Rudolf Jaenisch è con Whitehead Institute for Biomedical Research, dove si trova il suo laboratorio e tutta la sua ricerca è condotta. Egli è anche un professore di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology.

Citation: Heinz G. Linhart, Haijiang Lin, Yasuhiro Yamada, Eva Moran, Eveline Steine, Sumita Gokhale, Grazia Lo, Erika Cantu, Mathias Ehrich, Timothy Lui, Alex Meissner e Rudolf Jaenisch, "DNMT3B promuove tumorigenesi in vivo da specifici gene de novo metilazione e silenziamento trascrizionale ", Genes & Development, 1 Dicembre 2007; 21 (23)

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