La prova diretta di come le cellule T rimangono in modalità 'stand-by': Studio offre mezzi di attivare le cellule T per combattere la malattia senza trigger antigeniche

Maggio 25, 2016 Admin Salute 0 1
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Per gran parte del tempo le nostre cellule T - i globuli bianchi che agiscono come la polizia del sistema immunitario - sono in quello che immunologi chiamano "stato di quiescenza," una sorta di modalità standby. Per anni, gli scienziati si sono chiesti se quiescenza si è verificato per difetto o se le cellule T hanno bisogno di lavorare a rimanere in silenzio. Ora, i ricercatori del The Wistar Institute forniscono la prima prova diretta che una proteina, chiamata FOXP1, mantiene attivamente questo stato di quiescenza in cellule T fino a quando le cellule sono chiamati da altre parti del sistema immunitario.

I loro risultati, che appaiono online su Nature Immunology prima della pubblicazione di stampa, potrebbe un giorno consentire ai ricercatori di attivare le cellule T per combattere malattie come il cancro, che possono andare inosservata o non riconosciuto dal sistema immunitario. Infatti, i ricercatori riferiscono che battendo la proteina FOXP1 nei topi attiva le cellule T, permettendo alle cellule di lavorare nella loro funzione di polizia.

"Quiescenza cellule T è stato un grande mistero in immunologia con alcune implicazioni ovvie e profonde per il trattamento di malattie manipolando il sistema immunitario", ha detto Hui Hu, Ph.D., autore senior dello studio e assistente professore nel programma Immunologia presso The Wistar Institute. "Crediamo di aver dimostrato che la quiescenza non è solo uno stato di default passivo, e ora stiamo cominciando a capire i meccanismi molecolari con cui accade."




Cellule T mature sono generate nel timo, un organo situato di fronte cuore, e poi il ritorno alla periferia. Lì, queste cellule T sono in un "naпve," stato di riposo, in attesa di ordini di agire. L'attivazione richiede primariamente cellule presentanti l'antigene, che offre fino un antigene (una particella che il sistema immunitario riconosce come "estranei") per il recettore delle cellule T (TCR). Questo TCR attivato, allora, dà la specificità delle cellule T.

FOXP1 è un fattore di trascrizione, una proteina che si lega al DNA e provoca la cella da leggere - oppure trascrivere - geni specifici. Il laboratorio Hu aveva precedentemente dimostrato che la proteina FOXP1 è importante per lo sviluppo di cellule T nel timo. Per capire come funziona FOXP1 in cellule T mature, i ricercatori hanno utilizzato un modello di sistema inducibile eliminazione dove potevano scegliere di eliminare l'attività del gene dopo che le cellule hanno già maturato.

Studiando queste cellule FOXP1-less T, Hu ei suoi colleghi hanno scoperto che le cellule T naive senza FOXP1 diventano attivati ​​e proliferano in risposta alla proteina IL-7, senza trigger antigene. Hu ei suoi colleghi hanno scoperto che FOXP1 reprime l'espressione del recettore per IL-7, e qualche altra segnalazione chiave nella regolazione quiescenza cellule T.

FOXP1, i ricercatori hanno trovato, è simile a un fattore di trascrizione correlati, chiamato Foxo1, una proteina ben studiato con numerosi ruoli sia il cancro e l'invecchiamento. Nelle cellule T, Foxo1 aiuta a indurre la creazione di IL-7 recettori, che consente la cellula T per ricevere il segnale di IL-7. FOXP1, hanno trovato, direttamente in competizione con il DNA punto di legame di Foxo1, limitando in tal modo il numero di IL-7 recettori ogni cellula T ha. Tale concorrenza tra proteine ​​aiuta a mantenere uno stato di equilibrio all'interno della cellula, Hu dice.

Tra i loro principali risultati, Hu è convinto, è che la rimozione FOXP1 può causare cellule T a proliferare senza attivare il TCR. "Specificità antigenica è la caratteristica fondamentale di cellule T e la nostra immunità adattativa," Hu. Detto. "Non abbiamo mai pensato una cellula T ingenuo potrebbe essere attivato senza stimolazione attraverso il recettore delle cellule T".

"E 'venuto come una sorpresa che la soppressione di FOXP1, fondamentalmente la rimozione di una regolazione negativa essenziale, potrebbe portare le cellule T naive per bypassare il riconoscimento palese antigene e diventare attivato con le funzioni effettrici," Hu.

Secondo Hu, il suo laboratorio, in collaborazione con gli altri laboratori a Wistar, stanno ora esaminando la possibilità di buttare giù FOXP1 per stimolare le cellule T nel microambiente tumorale.

"Molti tumori causano cellule T locali a diventare efficace risponde o 'quiescente,' consentendo in tal modo i tumori di crescere senza ostacoli da parte del sistema immunitario", ha detto Hu. "Abbiamo il sospetto che le cellule tumorali possono 'dirottare' il meccanismo di quiescenza cellulare intrinseca. Inoltre, molti antigeni tumorali sono scarsamente immunogenico. Manipolando espressione FOXP1, possiamo ignorare la stimolazione poveri antigene tumorale e ripristinare l'attivazione delle cellule T all'interno tumori nel auspica che il sistema immunitario cancellerà via le cellule cancerose. "

Finanziamento per questo studio è stato fornito attraverso sovvenzioni a Hu dal National Institutes of Health, l'American Cancer Society e The Wistar Institute.

Collaboratori Wistar includono co-primi autori borsisti postdottorato Xiaoming Feng, Ph.D., e Haikun Wang, Ph.D., e Hiroshi Takata, Ph.D., e assistente di ricerca Timothy J. Day, i quali sono attualmente membri il laboratorio Hu.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha