La ricerca rivela la struttura di regolatore del maestro, nuovo bersaglio farmacologico per l'autismo, cancro cervicale

Aprile 5, 2016 Admin Salute 0 1
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Un gruppo di scienziati LSU Health Sciences Center New Orleans ha scoperto la struttura della forma attiva della proteina E6-associati (E6AP), un enzima che agisce come regolatore master nel corpo. Si riportano, per la prima volta, che la forma attiva di E6AP è composto di tre molecole proteiche distinte. E6AP controlla le funzioni diverse come la capacità delle cellule nervose di "ricollegare" se stessi in risposta a stimoli esterni e il meccanismo con cui alcuni virus, come papillomavirus umano o HPV, dirottare processi cellulari normali al fine di replicare - un processo che può in ultima analisi, portare al cancro. La ricerca sarà pubblicata nel 10 Gennaio 2014, numero del Journal of Biological Chemistry.

"Poiché il gruppo di cellule è come un elaborato set giocattolo tinker in cui le parti possono essere utilizzati in diverse combinazioni di servire vari ruoli, E6AP normalmente funziona nelle cellule nervose per dirigere sviluppo del cervello e in un processo funzionalmente correlato definito plasticità neuronale che permette nervo celle a modificare i loro modelli di comunicazione con le cellule vicine durante l'apprendimento ", osserva Arthur Haas, PhD, il Roland Coulson Professore e Presidente di Biochimica e Biologia Molecolare presso LSU Health Sciences Center di New Orleans e direttore del laboratorio in cui è stata eseguita l'opera.

Il gruppo di ricerca comprendeva piombo investigatore Dr. Virginia Ronchi, un borsista postdottorato, ei suoi colleghi, Jennifer Klein e il dottor Daniel Edwards, i quali lavorano nel laboratorio del dottor Haas a LSU Health Sciences Center di New Orleans Facoltà di Medicina.




Ereditato perdita di funzione E6AP nei risultati del cervello in lievi a gravi difetti dello sviluppo neurologico della Sindrome di Angelman che si verificano in 1 in 10.000-20.000 nati. Sindrome di Angelman è una condizione dello sviluppo caratterizzata da grave ritardo mentale nei bambini perché il cervello è in grado di "imparare", adattando le sue connessioni nervose agli stimoli esterni. Al contrario, altri tipi di mutazioni che portano ad un aumento dell'attività cerebrale E6AP si pensa per causare alcune forme di ereditato Autism Spectrum Disorder (ASD), suggerendo che un equilibrio attentamente orchestrata di funzione E6AP è necessaria per il normale sviluppo del cervello.

Analisi Computer identificato una regione della molecola critica per la realizzazione della struttura in tre parti, permettendo ai ricercatori di creare un farmaco per bloccare l'assemblaggio e l'attività dell'enzima. L'analisi computerizzata ha anche dimostrato che diverse mutazioni associate alla sindrome di Angelman derivano da difetti di assemblaggio delle tre molecole proteiche.

In altri studi pubblicati sul giornale, il dottor Ronchi ei suoi colleghi dimostrano che la strategia di replica delle due forme di HPV associati al cancro del collo dell'utero dirotta le cellule normali, indirizzando loro di fare una proteina virale chiamata E6 che si lega E6AP al punto di montaggio e che questa caratteristica della funzione della proteina virale potrebbe essere utilizzato per invertire i difetti di assemblaggio molecolari delle mutazioni sindrome Angelman. Pur non essendo una cura per la sindrome di Angelman, questo lavoro evidenzia la possibilità di futura progettazione di farmaci per promuovere il montaggio E6AP come potenziale terapia per alcune forme della malattia. Inoltre fornisce un target per il vaccino e lo sviluppo di farmaci per prevenire o trattare i tumori cervicali causati da HPV per deragliare la trasformazione delle cellule nella fase di E6-E6AP vincolante.

"I risultati del dottor Ronchi ei suoi colleghi rappresentano un importante passo avanti nella nostra comprensione del meccanismo di funzione E6AP e potenziali strategie per la progettazione di farmaci per combattere il cancro del collo dell'utero e familiare ASD", conclude il dottor Haas. "Dal momento che E6AP non è che una parte di un più ampio superfamiglia di 29 relativi enzimi umani, i risultati attuali con E6AP hanno importanti implicazioni per gli altri percorsi regolatori all'interno delle cellule."

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