La staminalità delle cellule tumorali

Aprile 7, 2016 Admin Salute 0 8
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Il nuovo lavoro, riportato da Geoffrey M. Wahl, Ph.D., e Benjamin Spike, Ph.D., a Salk Institute e Arnold J. Levine, Ph.D., e Hideaki Mizuno, Ph.D., a IAS , Princeton, in edizione on line di questa settimana di Proceedings of National Academy of Sciences, ha rivelato sorprendenti paralleli tra la maggiore efficienza riprogrammazione delle cellule adulte normali manca p53, la plasticità intrinseca e tumorigenicità delle cellule staminali, e l'alta incidenza di mutazioni di p53 in tumori maligni.

"Un aspetto scarsamente differenziato, eterogeneità cellulare e genetica sono caratteristiche di molti tumori aggressivi e letali ben noto", spiega Wahl, professore del Laboratorio di espressione genica a Salk, "ed è stato recentemente suggerito che queste proprietà derivano dalla presenza delle cellule tumorali staminali-simili. I nostri risultati indicano che le mutazioni di p53 potrebbero consentire cellule all'interno di un tumore a tornare indietro nel tempo con l'acquisizione di un gambo cell-like 'il programma.' "




Le cellule tumorali hanno bisogno di acquisire alcune delle caratteristiche delle cellule staminali di sopravvivere e di adattarsi alle mutevoli ambienti. Questi includono l'immortalità, la capacità di auto-rinnovare e la capacità di produrre progenitori che si differenziano in altri tipi di cellule. "Ogni tumore rappresenta una variegata collezione di cellule tumorali", spiega Wahl, "e la questione era il modo migliore per spiegare come tale si pone eterogeneità."

In passato, la diversità cellulare di tumori è stato attribuito principalmente alla instabilità genetica, che molti anni fa Wahl e il suo gruppo mostrato a verificarsi quando p53 è disattivato. Mentre la popolazione di cellule tumorali si espande, così va la teoria prevalente, singole cellule raccogliere mutazioni casuali, e la loro identità molecolare comincia a divergere. Con il tempo viene rilevato il cancro, i milioni di cellule che compongono il tumore sono diventati come diversi tra loro come terzi cugini due volte rimosse.

C'era stato anche un concetto di lunga data che le cellule completamente impegnati e specializzati possono de-differenziano nel corso di iniziazione e la progressione tumorale, anche se non era chiaro come questo possa essere realizzato. Alla fine la teoria è stata scartata a favore della teoria delle cellule staminali del cancro attualmente di moda, che sostiene che le cellule staminali del cancro-le cellule che si propagano un tumore e che potrebbero potenzialmente derivare da staminali normale o primi progenitori, si distinguono dalla maggior parte delle cellule tumorali in quanto possono auto-rinnovarsi e produrre cellule non staminali, proprio come le cellule staminali normali.

"I nostri risultati indicano che le cellule tumorali che assomigliano le cellule staminali non devono essere parte del tumore originale, ma piuttosto possono emergere durante le fasi successive di sviluppo del tumore, facilitata dalla perdita di p53", spiega il ricercatore post-dottorato e co-primo autore Benjamin T. Spike , Ph.D. "L'eterogeneità tumorale osservata è probabilmente una combinazione di crescente instabilità genomica e instabilità epigenetica associati all'acquisizione di un fenotipo di cellule staminali-like".

Wahl e la sua squadra prima in considerazione la possibilità che la p53 non più di funzione di "guardiano del genoma", quando uno studio in collaborazione con Juan Carlos Izpisъa Belmonte, Ph.D., un professore del Laboratorio di espressione genica dell'Istituto Salk, ha rivelato che questo soppressore tumorale presenta anche una barriera di riprogrammazione delle cellule somatiche.

Per sapere se l'inattivazione p53 non permette l'emergere di cellule tumorali simili a cellule staminali, Spike e Mizuno pettinate attraverso centinaia di archivio profili di espressione genica di tumori della mammella e del polmone, alla ricerca di firme di cellule simil-staminali e correlandoli al loro status di p53.

"Abbiamo trovato una stretta correlazione tra tumori con mutazioni di p53 confermati o inattivazione p53 palese e modelli di espressione genica tipiche delle cellule staminali", spiega Spike. "Sarà influenzare il nostro modo di pensare p53 dalla sua perdita sembra ora avere riverberi oltre rimuovendo le cellule morte e proliferazione ostacoli immediati per tumorigenicità."

Wahl spera che una migliore comprensione del processo che permette alle cellule tumorali di ritornare allo stato staminali come più rivelerà nuovi bersagli per l'intervento terapeutico. "Più tumori staminali simili sembrano essere più aggressivo, ma che ancora possono avere capacità residua di differenziarsi in tipi di cellule meno aggressive", dice. "Se siamo in grado di sfruttare questo potenziale, potremmo essere in grado di costringere queste cellule a differenziarsi per diventare meno pericoloso, che è una vecchia idea che abbiamo bisogno di ripensare seriamente."

La vicinanza della collaborazione è indicato dalla condivisione della prima paternità tra Spike e Mizuno, che ora è in Chugai Pharmaceutical Co. Ltd., a Kamakura, in Giappone.

Il lavoro a Salk è stato finanziato dalla Breast Cancer Research Foundation, la G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, il National Cancer Institute e Ruth L. Kirschstein Nazionale Award Research Service.

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