La terapia genica uccide le cellule staminali del cancro al seno, aumenta la chemioterapia

Marzo 22, 2016 Admin Salute 0 0
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La terapia genica consegnato direttamente ad un tipo particolarmente testardo di cellule di cancro al seno induce le cellule a autodistruzione, riduce la possibilità di recidiva e aiuta ad aumentare l'efficacia di alcuni tipi di chemioterapia, i ricercatori presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center riportati in settembre . 13 edizione di Cancer Cell.

Negli studi cellulari e topi, gli scienziati hanno scoperto la mutazione del gene BikDD ridotto significativamente resistente al trattamento del cancro al seno avvio cellule (BCICs), noto anche come le cellule staminali del cancro al seno, bloccando l'attività di tre proteine ​​della famiglia Bcl-2. Questo approccio genetico ha aumentato i benefici di lapatinib, uno dei farmaci chemioterapici più comuni per il cancro al seno.

"Non ci sono metodi efficaci per BCICs indirizzare, e sono urgentemente necessari, soprattutto per i pazienti con cancro mammario recidiva", ha detto l'autore senior Mien-Chie Hung, Ph.D., vice presidente per la ricerca di base, professore e presidente del MD Anderson Dipartimento di Oncologia Molecolare e Cellulare. "Questa ricerca suggerisce un potenziale approccio terapeutico per le cellule staminali del cancro al seno che minimizzeranno ricorrenza e resistenza ai farmaci."




Sistema di consegna Special obiettivi cellule

La terapia genica è stato depositato direttamente in cellule del cancro al seno, con un sistema di consegna innovativo chiamato VISA, abbreviazione di versatile vettore di espressione, che è stato sviluppato al MD Anderson. Esso comprende un agente mirato, chiamato anche un promotore, due componenti che stimolano l'espressione genica nel tessuto bersaglio e un carico utile - un gene mutante Bik chiamato BikDD conosciuto per uccidere le cellule tumorali. E 'tutto confezionato in una palla grassa chiamato liposomi e consegnati per via endovenosa.

Questo sistema è stato applicato con successo in pancreas, polmone, fegato e cancro ovarico modelli preclinici. MD Anderson ricercatori clinici stanno preparando una fase I di sperimentazione clinica per il cancro del pancreas.

Le cellule staminali spesso ostacolare trattamento

Le cellule staminali del cancro al seno, spesso resistenti alla chemioterapia e radioterapia, sono un ostacolo importante per il trattamento del cancro al seno, ha detto Hung. Se una di queste cellule rimangono dopo il trattamento, un nuovo tumore spesso forma. Anche se lapatinib, noto commercialmente come Tykerb®, in grado di stabilizzare il livello di queste cellule, nessuna droga sono disponibili per ridurli.

La famiglia di Bcl-2 di proteine ​​- in particolare i sottotipi Bcl-2, Bcl-XL e Mcl-1 - è essenziale per la crescita del tumore del cancro al seno e di resistenza al trattamento. Se troppe di queste tre proteine ​​sono presenti, possono causare prognosi e resistenza ai farmaci chemioterapici compresi lapatinib, così come paclitaxel, doxorubicina e cisplatino.

Questo studio dimostra che Bcl-2 proteine ​​aiutano le cellule staminali del cancro al seno sopravvivere, causando la resistenza al trattamento e rischio di reiterazione. Tuttavia, utilizzando VISA per consegnare BikDD può bloccare i principali tre Bcl-2 proteine, eliminando le cellule staminali.

VISA-claudin4-BikDD taglia carico tumorale

I ricercatori hanno progettato un VISA che conteneva claudin4, una proteina over-espresso nel cancro al seno, come un agente mirato ad esprimere preferenzialmente BikDD in cellule del cancro al seno. Questo processo tacere i tre Bcl-2 proteine ​​e ha causato le cellule tumorali ad autodistruggersi. Dal momento che la VISA incentrata la BikDD sulle cellule tumorali, le cellule normali non sono stati colpiti.

Trattare topi con terapia VISA-claudin4-BikDD riduzione del volume del tumore del 75 per cento rispetto ai topi di controllo.

Essi hanno inoltre confrontato la terapia VISA-claudin4-BikDD a BikDD confezionato con un forte promoter non specifico da citomegalovirus. Entrambe le versioni ridotte carico tumorale e la sopravvivenza estesa di topi, ma il volume del tumore nei topi trattati con VISA-claudin4-BikDD era la metà di quella dei topi CMV-BikDD trattati. In uno studio di sicurezza con una dose insolitamente alto, il 60 per cento dei topi trattati con CMV-BikDD sopravvissuto dopo tre giorni; tutti i topi trattati con VISA-Claudin4-BikDD sopravvissero per la durata dello studio profilo di sicurezza di 14 giorni.

In esperimenti di linea cellulare, il CMV-BikDD anche invaso e distrutto le cellule normali, mentre la VISA-Claudin4-BikDD no.

Agente eccita lapatinib, altri farmaci

BikDD fatto le cellule del cancro al seno HER2-positivo più sensibile a lapatinib quando tutti e tre Bcl-2 proteine ​​erano inibiti, ma non quando erano inibita separatamente. Carcinoma mammario HER2-positivo è un tipo particolarmente aggressivo che fa troppo il fattore di crescita epidermico umano 2; rappresenta circa il 20 per cento dei tumori al seno. BikDD anche sensibilizzato (positivi per il fattore di crescita epidermico), le cellule del cancro al seno EGFR + a lapatinib e diverse altre cellule del cancro al seno linee a paclitaxel.

Moving forward scoperta

Hung ha detto che questo approccio è promettente per il trattamento del cancro al seno, in particolare malattia ricorrente.

"La terapia genica VISA-claudin4-BikDD può fornire una strategia efficace per inibire la crescita del tumore al seno", ha detto. "Si dimostra praticamente alcuna tossicità nelle cellule normali e produce un effetto letale profonda in più linee di cellule di cancro al seno e la sinergia con altri agenti."

Hung ha detto che il prossimo passo è quello di spostare VISA-claudin4-BikDD in una fase I di sperimentazione clinica per testare il suo effetto su pazienti con cancro al seno.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Cancer Institute, compreso il programma di MD Anderson specializzata nella ricerca di eccellenza di sovvenzione, il MD Anderson/China Medical University Hospital Sorella Istituzione del Fondo, la Breast Cancer Research Foundation, National Breast Cancer Foundation, Inc., Patel Memorial Breast Cancer Research Fund, il Centro di MD Anderson per vie biologiche e NCI Cancer Support Center Grant, e il Dipartimento della Salute di Taiwan Cancer Research Center of Excellence Grant.

Oltre a Hung, i ricercatori MD Anderson includono primo autore Jing-Yu Lang, Ph.D., primo autore, Jennifer Hsu, Ph.D., Chun-Ju Chang, Ph.D., Qingfei Wang, Ph.D., Xiaoming Xie, Ph.D., Yi Bao, Ph.D., Hirohito Yamaguchi, Ph.D. e Dihua Yu, MD, Ph.D., Dipartimento di Oncologia Molecolare e Cellulare; Funda Meric-Bernstam, MD, Dipartimento di Oncologia Chirurgica; Wendy Woodward, MD, Ph.D., Dipartimento di Radioterapia Oncologica; e Gabriel Hortobagyi, MD, Dipartimento di Oncologia Medica del seno.

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