La vitamina D mantiene la promessa nel combattere un cancro al seno mortale

Marzo 12, 2016 Admin Salute 0 53
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Nel recente svolta, che è stato finanziato in parte da un 500.000 $ Dipartimento della Difesa di sovvenzione, il laboratorio di Gonzalo ha identificato una via che si attiva in tumori al seno con la prognosi più poveri, come quelli classificati come triplo negativo. Questi tumori spesso colpiscono le donne più giovani e sono più difficili da trattare rispetto a qualsiasi altro tipo di cancro al seno. Le donne che sono nati con mutazioni del gene BRCA1 sono maggiormente a rischio di sviluppare cancro al seno e alle ovaie nel corso della loro vita, e tumori che insorgono sono spesso del tipo triplo negativo. Anche se la chemioterapia è il trattamento più efficace per il cancro al seno triplo negativo, ha profondi effetti secondari. Comprendere la biologia dei tumori al seno triplo negativo contribuirà a sviluppare meno tossici strategie terapeutiche.

La scienza




Esperimenti condotti nel laboratorio di Gonzalo, in collaborazione con i laboratori di Xavier Matias-Guiu e Adriana Duso (IRBLleida, Spagna), hanno dimostrato che l'attivazione di questo romanzo percorso permette non solo le cellule tumorali di crescere senza controllo, ma anche spiega la ridotta sensibilità di questi tipi dei tumori alle attuali strategie terapeutiche. È importante sottolineare che la vitamina D ha un ruolo in spegnere questo percorso, fornendo una strategia sicura e conveniente per combattere questi tipi di tumori.

Per i biologi molecolari, come Gonzalo che cercano risposte al di sotto del livello cellulare per scoprire perché alcune persone sviluppano il cancro, la ricerca coinvolge spesso tracciare una catena di eventi per cercare di capire la causa e l'effetto del comportamento tra diversi geni e le proteine ​​che essi esprimono. Per comprendere questi percorsi complessi, i ricercatori si rivolgono spesso livelli di proteine ​​o disattivare esprimendo un gene o sopprimere un'altra. Parte della sfida di un ricercatore è determinare quale sia la funzione di ciascun componente di un percorso è.

La cella si avvale di un complesso meccanismo per proteggere le informazioni genetiche e garantire che il DNA danneggiato non viene trasferito alle cellule figlie. Le cellule hanno costruito in posti di blocco e non riescono casseforti per assicurare l'accuratezza del loro codice DNA e sono in grado di rallentare o arrestare la propria proliferazione se le informazioni è compromessa. La perdita di questi posti di blocco e l'accumulo di DNA danneggiato spesso porta al cancro.

Il Percorso

BRCA1 è una consolidata gene soppressore del tumore. Le donne che portano mutazioni in questo gene hanno un alto rischio di sviluppare il cancro al seno e alle ovaie. I tumori che nascono spesso non espressione dei tre recettori: gli estrogeni, progesterone e HER2 (quindi, "triplo negativo"), e che non rispondono alla terapia ormonale.

BRCA1 è importante perché è coinvolto nella riparazione del DNA rotture del doppio filamento, un tipo di danno al DNA che è particolarmente pericoloso per l'integrità del nostro genoma. BRCA1 è anche coinvolto in posti di blocco del ciclo cellulare dopo l'avaria, che sono meccanismi di controllo durante la proliferazione cellulare che assicurarsi che le informazioni DNA è stato accuratamente replicato e trasferito alle cellule figlie. Così, BRCA1 è considerato una salvaguardia del genoma.

La perdita di BRCA1 è una cattiva notizia per le informazioni contenute nel programma genetico di una cellula. Essa si traduce in instabilità genomica caratterizzata da rotture del DNA non riparati e aberrazioni cromosomiche che la vitalità cellulare compromesso. Come le cellule BRCA1 mutato sono in grado di formare tumori è stata una questione di lunga data. Gli investigatori di recente hanno dimostrato che la perdita di un altro fattore di riparazione del DNA, 53BP1, permette la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule BRCA1-carenti. Inoltre, diminuzione dei livelli di 53BP1 sono stati osservati in tumori al seno triplo-negativi, e correlati con la resistenza ai farmaci in prima linea di trattamento del cancro, come gli inibitori PARP.

La squadra di Gonzalo ha trovato un percorso responsabile per la perdita di 53BP1 in tumori al seno con prognosi sfavorevole, in particolare BRCA1 mutato e triplo negativo. Risulta che la perdita di BRCA1 aumenta l'espressione di una proteasi, noto come catepsina L (CtSL), che provoca la degradazione del 53BP1. Le cellule che hanno perso sia BRCA1 e 53BP1 hanno la capacità di riparazione del DNA, di mantenere l'integrità del genoma, e proliferare. Così, la proteasi aiuta le cellule con difettoso BRCA1 per sopravvivere.

The Fix

Se l'abbassamento dei livelli di 53BP1 permette alle cellule carenti BRCA1 di prosperare e fare del loro peggio, aumentando i livelli di proteina offre una strategia promettente per il trattamento dei tumori al seno.

Allora, come fare questo? In precedenti ricerche, il team di Gonzalo ha dimostrato che la vitamina D inibisce la degradazione CtSL-mediata di 53BP1 in cellule non tumorali, nel modo più efficiente inibitori specifici CtSL. Questa volta, hanno trovato che il trattamento delle cellule tumorali BRCA1-carenza di vitamina D ripristina alti livelli di 53BP1, che si traduce in una maggiore instabilità genomica e la proliferazione ridotti. È importante sottolineare che la loro evidenza suggerisce che il trattamento con vitamina D potrebbe ripristinare la sensibilità agli inibitori PARP nei pazienti che diventano resistenti. Quindi, una combinazione di vitamina D e di inibitori PARP potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per i tumori al seno con prognosi infausta.

Quindi, con questa catena di eventi, Gonzalo e colleghi hanno dimostrato un percorso attraverso il quale i tumori al seno triplo negativo proliferano: cellule BRCA1-carenza attivano CtSL che riduce al minimo i livelli di 53BP1 per superare l'instabilità genomica e arresto della crescita.

I Pazienti

In una finale scoperta eccezionalmente utile, Gonzalo e collaboratori hanno scoperto che alti livelli di CtSL nucleare e bassi livelli di 53BP1 e del recettore nucleare della vitamina D (VDR) sono un chiaro indicatore che identifica alcuni pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, biomarcatori che offrono la possibilità di personalizzare le future terapie per il cancro al seno. In particolare, questa firma triplo biomarker permetterà l'identificazione di pazienti in cui il percorso è acceso e che potrebbero beneficiare più dal trattamento vitamina D.

Bottom Line

I ricercatori hanno scoperto un modo in cui uno dei tumori più letali e difficili da trattare mammarie consente cellule tumorali di crescere incontrollato e come questi tumori resistere trattamento. In particolare, hanno scoperto che le cellule BRCA1-carenza attivano CtSL che porta a livelli più bassi del 53BP1 proteina che, a sua volta, permette alle cellule tumorali di crescere senza controllo.

• Inoltre, hanno scoperto la possibilità di una nuova terapia che coinvolge la vitamina D, e biomarcatori individuati che possono aiutare a identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio da questa terapia.

• In futuro, le donne con cancro al seno triplo negativo possono beneficiare di un trattamento che comprende vitamina D. Come per tutte le ricerche di laboratorio, terapia con vitamina D dovrà essere studiato in una sperimentazione clinica prima che i medici sanno come sicuro o efficace sarà .

• prossimi passi dei ricercatori sarà quello di studiare i meccanismi molecolari alla base dell'attivazione del degrado di 53BP1 da CtSL. Inoltre, studi preclinici con vitamina D e gli inibitori della catepsina come agenti singoli o in combinazione con farmaci differenti sono in corso in modelli murini di tumori al seno.

Fondata nel 1836, Saint Louis University School of Medicine ha la distinzione di aggiudicazione della prima laurea in medicina ovest del fiume Mississippi. La scuola educa i medici e gli scienziati biomedici, conduce la ricerca medica, e fornisce assistenza sanitaria a livello locale, nazionale e internazionale. La ricerca presso la scuola cerca nuove cure e trattamenti in cinque settori chiave: cancro, malattie del fegato, malattie cardiache/polmone, invecchiamento e malattie del cervello, e malattie infettive.

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