Le cellule immunitarie combattere le infezioni croniche diventano progressivamente 'Esausto,' inefficace

Aprile 4, 2016 Admin Salute 0 3
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Un nuovo studio di cellule del sistema immunitario che combattono una infezione virale cronica dimostra che le cellule, chiamate cellule T, diventano esausti dalla lotta in modi specifici, subendo profondi cambiamenti che li rendono sempre meno efficaci nel tempo.

I risultati indicano anche gli interventi che ribaltino i cambiamenti, il che suggerisce che nuove terapie possano essere sviluppati per rinvigorire le cellule T che si scarica nella loro lotta contro un virus. In alternativa, strategie che intenzionalmente innescare i meccanismi immuno-bagnatura esplorati nello studio potrebbero rivelarsi utili a contrastare malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario è impropriamente attivata.

Sebbene gli esperimenti sono stati condotti in topi, il problema dell'esaurimento delle cellule T è stata identificata anche in HIV, epatite B ed infezioni da epatite C nell'uomo, e anche alcuni tipi di cancro, come il melanoma. Una relazione sui risultati dello studio appare, in questo numero di Immunity, pubblicato online il 18 ottobre.




"Sapevamo che le cellule T che rispondono alle infezioni croniche diventano progressivamente compromesse in molte delle loro proprietà funzionali", spiega John E. Wherry, Ph.D., professore assistente in programma Immunologia al The Wistar Institute e autore principale dello studio immunità . "In parole povere, le cellule T si esauriscono col passare del tempo. Quello che volevamo imparare nel nostro studio era quello che i problemi specifici erano con queste cellule e se il loro stato impoverito potrebbe essere invertito."

Usando una tecnica chiamata gene-expression profiling, Wherry ed i suoi colleghi hanno identificato 490 geni la cui attività in cellule T è alterata nel corso di una infezione virale cronica. Closer studio in diversi momenti utilizzando un sottoinsieme di 22 gene del più grande gruppo di geni di cui firme molecolari di progressivo esaurimento delle cellule T.

Solo pochi cambiamenti nell'attività dei 22 geni sono stati osservati alla fine della prima settimana di infezione, aumentando a 9 differenze su due settimane, 18 differenze in un mese, e 21 differenze in due mesi. Al termine di due mesi, le cellule T contendenti con una infezione cronica erano lento metabolicamente ed immunologicamente non risponde agli stimoli.

Un gene identificato come giocare un ruolo centrale in questo processo è chiamato PD-1, che codifica per un recettore inibitorio sulla superficie delle cellule T. Bloccando PD-1 in vivo, i ricercatori hanno scoperto che potevano alleviare esaurimento delle cellule T, le cellule T ottenere più funzionali, e controllare l'infezione meglio.

"Bloccare questo percorso inverte parzialmente esaurimento delle cellule T in alcune impostazioni, suggerendo che potremmo essere in grado di intervenire per rinvigorire le cellule immunitarie impoverito", dice Wherry. "Le cellule T subiscono molti cambiamenti durante infezioni croniche, tuttavia, in modo che sia importante imparare come trattarli per molteplici problemi."

Wherry rileva che i meccanismi coinvolti in esaurimento delle cellule T hanno anche aspetti positivi importanti.

"Il rovescio della medaglia di questo processo è che il sistema immunitario ha sviluppato un modo efficace per spegnere la sua risposta ad uno stimolo - che è esattamente quello che si vuole fare in caso di autoimmunità," dice.

Si fa notare, inoltre, che la spesa di energia durante la fase acuta della risposta del sistema immunitario ad una infezione è enorme - e fondamentalmente insostenibile.

"Nella prima settimana di una risposta immunitaria a un virus, le cellule T possono dividersi ogni quattro a sei ore, più velocemente di qualsiasi altro cellulare dei mammiferi, in qualsiasi momento durante lo sviluppo," afferma Wherry. "In termini di tasso di divisione, le cellule T sono nella stessa categoria, come le cellule nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. L'energia coinvolta nel fare questo è straordinario, e il corpo non può tenere il che per un periodo di tempo prolungato . "

Wherry è l'autore principale dello studio immunità, nonché l'autore corrispondente. L'autore senior era Rafi Ahmed presso la Scuola di Medicina Emory University. I co-autori dello studio sono; Sang-Jun Ha, Surojit Sarkar, Vandana Kalia, e Shruti Subramaniam a Emory; Susan M. Kaech alla Yale University Medical School; W. Nicholas Haining presso il Cancer Institute Dana-Farber; Joseph N. Blattman al Fred Hutchinson Cancer Research Center; e Daniel L. Barber al National Institutes of Health.

Finanziamento per la ricerca è stato fornito dal National Institutes of Health, la Fondazione per NIH, la Bill and Melinda Gates Foundation, il Pediatric AIDS Foundation Elizabeth Glaser, l'Istituto di ricerca sul cancro, e il Commonwealth universale Enhancement Programma di Ricerca del Dipartimento di Salute Pennsylvania .

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