Le cellule maligne adottano percorso diverso per la duplicazione del genoma

Aprile 3, 2016 Admin Salute 0 5
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Per una delle nostre cellule per dare vita a due cellule figlie, deve prima replicare il DNA che si compone di circa 6,4 miliardi di paia di nucleotidi. Il DNA a doppia elica si apre come una cerniera, che produce una 'forchetta replica' su cui un gruppo di enzimi muoversi. Presente in diverse regioni del DNA, le forche spostare con la progressione della replica.

La proliferazione cellulare è controllato in particolare da geni specifici conosciuti come proto-oncogeni. La loro sovraespressione o mutazione in oncogeni innesca una proliferazione incontrollata e promuove lo sviluppo del cancro. 'Nelle cellule tumorali, oncogeni inducono un collasso o anche una rottura delle forche di replicazione. Questo fa sì che il distacco di complessi enzimatici di replica e una rottura del doppio filamento del DNA ', spiega Thanos Halazonetis, professore presso il Dipartimento di Biologia Molecolare presso l'Università di Ginevra.




Lo stesso meccanismo in cellule di lievito e maligne

In collaborazione con le Università di Helsinki (Finlandia), Duisburg-Essen (Germania), Brandeis (USA) e l'Istituto Karolinska (Svezia), la squadra del genetista ha stabilito come le forche danneggiati sono riparati in modo che la replica possa riprendere. I ricercatori hanno analizzato 690 geni coinvolti nel metabolismo del DNA. 'Abbiamo creato una libreria di molecole conosciute come siRNA che sono in grado di colpire geni individualmente, impedendo loro di essere espresso', riferisce Lorenzo Costantino, borsista post-dottorato nel team e autore principale di questo articolo.

Questi ganci genetici hanno permesso ai ricercatori di isolare i diversi geni essenziali per la riparazione di forcelle danneggiati, tra cui POLD3 e POLD4. Questi due geni codificano proteine ​​coinvolte nella replicazione e riparazione del DNA. 'Grazie a questi primi successi, siamo stati in grado di identificare un processo di riparazione diverso noto come' la replica di break-indotta '(BIR), che era conosciuto nel lievito, ma non negli esseri umani', osserva Sotirios Sotiriou, ricercatore di dottorato della squadra e co-autore.

Aberrant duplicazione di DNA tumorale

I biologi hanno scoperto che il processo di riparazione BIR, raramente impiegati in cellule sane, è molto comune nelle cellule tumorali umane. Inoltre, l'uso di questa riparazione pathway intracellulare spiega come si verificano duplicazioni anormali di porzioni del genoma osservata nelle cellule tumorali. Instabilità del genoma è infatti essenziale per lo sviluppo del tumore in quanto consente l'accumulo delle mutazioni prerequisiti. 'Proteine ​​diverse, come ad esempio POLD3 e POLD4, vengono reclutati per BIR. Il nostro prossimo obiettivo è quello di identificare tutti gli altri giocatori biochimici coinvolti in questa via intracellulare al fine di determinare quali potrebbero essere un bersaglio terapeutico ', spiega Thanos Halazonetis.

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