Le infezioni virali: Identificazione modelli Tell-Tale

Giugno 16, 2016 Admin Salute 0 0
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I ricercatori della Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) di Monaco di Baviera hanno identificato le caratteristiche strutturali che consentono al sistema immunitario innato di discriminare tra RNA virali e endogeni nelle cellule viventi.

Quando i virus infettano le cellule, che prendono il controllo del metabolismo cellulare e di dirottare le risorse cellulari per la produzione di proteine ​​virali. Questo processo dipende molecole di RNA virale che vengono consegnati direttamente (nel caso di virus RNA) e/o di nuova sintesi nella cellula ospite, e forniscono i modelli per la realizzazione di proteine ​​virali dell'apparato traduzionale della cellula. Tuttavia, le cellule possiedono sistemi di difesa che vengono attivate da sensori specializzati in grado di distinguere gli RNA virali da RNA ospitanti. Queste proteine, tre dei quali appartengono alla famiglia di RIG-I recettori piace (o RLRs), riconoscere e legarsi specificamente RNAs estere. Questo a sua volta avvisa il sistema immunitario, che procede a distruggere RNA estranei, impedendo così la produzione di nuove particelle virali. "Sulla base di esperimenti in vitro, è noto che le proteine ​​si legano a RLR alcuni modelli caratteristici di RNA virale, ma non era stato possibile isolare le precise sequenze di RNA legati da queste proteine ​​in vita, le cellule infettate da virus," dice il professor Karl-Peter Hopfner di Genzentrum di LMU.

Tethering RNA a proteine ​​con luce UV Hopfner, in collaborazione con i suoi colleghi Karl-Klaus Conzelmann (LMU), Johannes Sцding (LMU) e Adolfo Garcнa-Sastre (Mount Sinai Hospital, New York), l'uso in una strategia sperimentale intelligente per ottenere Per risolvere questo problema, che ha permesso loro di purificare e caratterizzare complessi ribonucleoproteina contenenti RNA virali da cellule infettate da virus. La stabilità intrinseca dell'interazione tra RLRs e RNA virale è molto bassa. Così i ricercatori hanno prima dovuto stabilizzare i complessi per isolare intatti. A tal fine, essi infettate cellule con virus del morbillo, e incubate in presenza di un modificati chimicamente, precursore RNA fotoattivabile, che è integrata RNA virali di nuova sintesi. "A condizione che la distanza fisica tra un RNA e la sua proteina legante è abbastanza breve, successiva esposizione di tali cellule a luce UV induce la formazione di un legame covalente stabile tra loro" Hopfner spiega.




I risultanti complessi RNA-proteina potrebbero quindi essere isolati dalle cellule e, dopo il distacco delle proteine, le sequenze nucleotidiche dei RNA può essere determinata. "Questo ci ha permesso di determinare come RLRs riconoscono RNA stranieri e come quest'ultima differiscono da RNA cellulari endogeni", dice Hopfner.

I ricercatori hanno scoperto che l'RLR proteine ​​RIG-I e MDA5 anzi riconosco gli elementi definiti all'interno RNA virale in cellule che sono state infettate dal virus del morbillo vivendo. Come molti altri virus, tra cui quello che provoca la rabbia, il virus del morbillo possiede un singolo filamento genoma RNA. Diversamente dai virus DNA, offre quindi un modello di RNA direttamente nella cellula ospite. Tuttavia, questa molecola deve poi essere trascritto dal suo associato RNA polimerasi virale per generare mRNA necessari per la sintesi di proteine ​​virali e propagazione dell'infezione.

Sensori legano a specifiche regioni "E mentre RIG-I lega preferenzialmente a certi schemi di sequenza presenti alle estremità esposte delle diverse RNA virali, sia in vitro che in vivo, MDA5 piuttosto sorprendentemente non riconosce il genoma virale in sé, ma a quanto pare alcune regioni situate all'interno virale mRNA, "Hopfner, spiega. Inoltre, queste regioni differiscono nella loro composizione di partenza da sequenze presenti in altri RNA virali, suggerendo che MDA5 basa su queste differenze strutturali di discriminare tra RNA virali e endogeni.

Hopfner e la sua squadra hanno ora intenzione di studiare l'interazione di RLRs con altri acidi nucleici virali, al fine di ottenere un quadro più chiaro dei meccanismi molecolari che consentono queste proteine ​​per rilevare RNA stranieri. Ciò dovrebbe a sua volta far luce sul motivo per cui il sistema immunitario innato ha difficoltà a rispondere a particolari virus, e come le malattie autoimmuni RLR associati come l'artrite reumatoide sorgere. Una migliore comprensione di entrambi questi problemi potrebbe suggerire nuovi approcci per il trattamento di entrambe le infezioni virali e autoimmunità.

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