Le mutazioni chiave agiscono cooperativamente per alimentare tumore cerebrale aggressivo

Marzo 16, 2016 Admin Salute 0 3
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Ospedale Research investigatori Bambini St. Jude utilizzano un sistema modello romanzo per mostrare come specifiche mutazioni possono indurre la formazione di glioma in più regioni del cervello e per iniziare a studiare la risposta del paziente a una nuova generazione di terapie mirate.

Le mutazioni in tre percorsi importanti per sopprimere i tumori collaborano per lanciare glioblastoma, un tumore cerebrale aggressivo che colpisce i bambini e gli adulti. Ma la nuova ricerca da scienziati Hospital Research Bambini St. Jude mostra solo tali modifiche non sono sufficienti per causare il cancro. Formazione del tumore richiede ulteriori mutazioni, alcune interessano diversi punti nelle stesse vie di regolazione perturbato.

I ricercatori hanno dimostrato che in modelli murini di glioblastoma, tumori si sviluppano in diverse regioni del cervello.




I risultati, così come gli investigatori tecnica usata per generare loro, vengono ora utilizzati come un possibile strumento per comprendere le risposte dei pazienti alle terapie sperimentali che hanno come target alcune delle stesse vie. La ricerca appare nel numero di marzo 15 della rivista scientifica Cancer Cell.

Il lavoro si basa su studi precedenti che collegavano glioblastoma alle interruzioni nel RB1, p53 e Pten percorsi, ognuno dei quali ha un ruolo chiave nel prevenire la formazione di tumori. Per questo studio, i ricercatori St Jude sviluppato un nuovo sistema che ha permesso loro di eliminare i geni, singolarmente o in varie combinazioni, per i quali le vie prendono il nome. I ricercatori allora hanno seguito l'impatto di tali cancellazioni sul cervello dei topi adulti.

I gliomi sono il tumore maligno al cervello primario più comune, che rappresentano più della metà dei 18.000 tumori cerebrali maligni diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti Questi tumori rimangono la seconda causa più comune di morte per cancro tra le persone età da 15 a 44. La sopravvivenza è inferiore al 10 per cento per i pazienti con il più aggressivo gliomi sottotipo, glioblastoma.

"In questo studio, abbiamo deciso di guardare il contributo di ognuno di questi percorsi e il modo in cui cooperano generare gliomi", ha detto Suzanne Baker, Ph.D., membro del St Jude Dipartimento di Neurobiologia dello sviluppo e la carta del senior autore. "Quando si analizza un tumore umano, si vede tutte le mutazioni accumulate e non so davvero in che ordine sono accaduti Questo sistema sperimentale fornisce l'opportunità di avviare un tumore con specifiche mutazioni e poi chiedere:. Che altro dà il tumore un vantaggio selettivo? "

Gli investigatori hanno scoperto che quando Pten, TP53 e RB1 sono stati tutti messi a tacere, i topi hanno sviluppato rapidamente gliomi ad alto grado. Al contrario, perdendo solo uno dei geni non è riuscito a generare i tumori ad alta frequenza.

In questo modello sperimentale, perdita di TP53 era essenziale per la formazione del tumore, suggerendo il gene svolge un ruolo importante nel lancio della malattia. "Ma altre mutazioni sono ancora necessari", ha detto Baker.

L'analisi di delezioni del DNA e duplicazioni nei tumori che si sono sviluppate nei topi suggerisce mutazione avvio fortemente influenza che ulteriori mutazioni forniscono un vantaggio selettivo alla cella canaglia. Ad esempio, i ricercatori hanno scoperto i geni del pathway PI3 chinasi erano comunemente amplificate nei tumori innescate dalla Pten soppressione, ma erano meno comune se Rb delezione è stato introdotto anche in avvio dell'esperimento. Altri geni nel pathway Rb sono stati amplificati in tumori indipendentemente dal fatto che l'eliminazione Rb era una delle mutazioni avvio. Questi percorsi regolano la differenziazione cellulare, la proliferazione e la morte.

Lo studio affronta anche la questione continua di cui gliomi cominciano. Precedente lavoro ha sottolineato la nicchia cervello dove le cellule staminali neurali si trovano come origine. Cellule staminali neuronali sono cellule indifferenziate che danno origine agli altri componenti, più specializzate del sistema nervoso. Ma in questo studio, 22 per cento dei gliomi 63 sviluppato in regioni del cervello e del midollo spinale lontano da tali nicchie. "Questo è in linea con quanto accade negli esseri umani e mostra che i tumori possono certamente svilupparsi in aree del cervello al di fuori delle nicchie proliferative in cui si trovano le cellule staminali", ha detto Baker.

La cooperazione e la complessità identificato in questo studio, come lo sviluppo del tumore di guida hanno Baker ei suoi colleghi chiedendo nuove domande. Alcune si concentrano su una famiglia di farmaci noti come inibitori delle chinasi che colpiscono alcuni degli stessi percorsi di questo studio hanno mostrato il lavoro cooperativo a guidare il cancro. "Il nostro modello di topo ci dà la possibilità di testare alcune delle interessanti nuovi agenti ora in fase di sviluppo e di decifrare se i tumori che hanno più mutazioni in questi percorsi sono più o meno sensibili a questi agenti", ha detto Baker. Con la comprensione dei percorsi che le cellule tumorali dipendono, gli scienziati sperano di sviluppare strumenti migliori per predire la risposta del paziente a questi stessi farmaci.

Lionel Chow, Hospital Medical Center di Cincinnati per bambini, un ex borsista post-dottorato presso Ospedale dei Bambini St. Jude, è il primo autore dello studio. Gli altri autori sono Raelene Endersby, già di San Giuda; Xiaoyan Zhu, Sherri Rankin, Chunxu Qu, Junyuan Zhang, Alberto Broniscer e David Ellison, tutte di San Giuda.

Questo lavoro è stato supportato in parte dal National Institutes of Health, la Fondazione McGee Ryan e ALSAC.

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