Linfoma aggressivo: Basse dosi di interruttori farmaco approvato sul percorso che permette la chemioterapia per uccidere il cancro

Luglio 13, 2015 Admin Salute 0 4
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I pazienti con linfoma aggressivo che spesso ricade e uccide entro due anni sperimentato la remissione dei loro cancro e rimasti liberi da malattia più a lungo 28 mesi dopo l'assunzione di un farmaco disponibile in commercio che ha fatto la chemioterapia più efficace.

Ricercatori provenienti da Weill Cornell Medical College e NewYork-Presbyterian Hospital, che ha condotto lo studio pubblicato su Cancer Discovery, dire la loro strategia ha il potenziale per cambiare lo standard di cura per i pazienti con linfoma a grandi cellule B diffuso (DLBCL) - ed eventualmente altri tipi di tumori.

Il farmaco mirato hanno usato, azacitidina, è stato progettato per risvegliare i meccanismi molecolari che di solito innescano la morte cellulare ma spenti come il cancro - tra cui il linfoma - progredisce. Il team di ricerca ha scoperto che il pretrattamento linfoma aggressivo con azacitidina permette al segnale di morte per tornare indietro quando la chemioterapia lo attiva.




In un concetto proof-of-, studio di fase 3 di 12 pazienti DLBCL alto rischio guidati dal Dr. Peter Martin, assistente professore di medicina e un ematologo/oncologo a NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, 11 ha ottenuto una remissione completa del loro cancro, e 10 sono rimasti senza il cancro fino a 28 mesi. I pazienti hanno ricevuto basse dosi di azacitidina per cinque giorni prima della chemioterapia standard è stato utilizzato.

"Per avere qualche speranza per aiutare i pazienti con linfoma aggressivo, abbiamo bisogno di fare questo tipo di tumore resistenti sensibili al trattamento. Abbiamo scoperto che potevamo fare questo riprogrammando il cancro una malattia più benigna, che può quindi rispondere alla chemioterapia", dice lo studio del ricercatore senior, il dottor Leandro Cerchietti, la Sackler Scholar Biomediche e Scienze Fisiche e assistente professore di ematologia e oncologia al Weill Cornell Medical College, che ha anche collaborato con il Medical College Dr. Ari Melnick, la Gebroe professore di Ematologia e Oncologia e professore della medicina.

"In questo notevole studio, il dottor Cerchietti ha scoperto un nuovo importante meccanismo di malattia che provoca resistenza alla chemioterapia nei linfomi aggressivi, ha sviluppato un nuovo regime di trattamento e ha completato il primo studio clinico, dimostrando che i suoi risultati sono vere e direttamente rilevanti per i pazienti con il più le forme gravi di questo tumore ", dice il Dott Melnick.

Circa un terzo dei pazienti ha DLBCL che o non risponde alla chemioterapia iniziale o ricadute dopo il trattamento. Poiché la maggior parte dei pazienti muore entro due anni dalla loro diagnosi, nuovi trattamenti che aumenteranno i pazienti sopravvivono tempo libero della loro malattia sono urgentemente necessari, il dottor Cerchietti aggiunge.

"Con pretrattamento pazienti con una bassa dose di azacitidina - un farmaco mirato approvato per l'uso in sindrome mielodisplastica - abbiamo raggiunto un livello profondo e stabile di riprogrammazione e chemosensitization che è stato molto sorprendente per noi," dice il Dott Cerchietti.

"Gli oncologi hanno creduto a lungo che l'uso di alte dosi di un farmaco anti-cancro è la strategia migliore", continua. "Il nostro studio dimostra che non è il caso di questo tipo di linfoma, e suggerisce che questo nuovo approccio può potenzialmente essere tradotto in altri tipi di tumore."

I ricercatori stanno espandendo lo studio di ulteriori pazienti DLBCL in uno studio clinico multicentrico che presto arruolare pazienti, e hanno anche in programma di studiare la loro strategia di pre-trattamento in altri tipi di tumore, compresi linfomi supplementari.

Fallimento in primo luogo, ma il successo Dopo capire come il farmaco funziona

Ci sono voluti cinque anni, e collaborazioni con università in Canada e in Italia a tradurre i risultati di laboratorio per il trattamento del cancro umano. La sperimentazione clinica, e la maggior parte degli esperimenti cellulari e animali, è stata condotta al Weill Cornell Medical College.

"Questa è stata davvero una panca da comodino e lo sforzo indietro di squadra, come in grado di collegare gli effetti diretti di azacitidina sul tessuto tumorale primario da pazienti trattati con il farmaco ha permesso di avanzare la strategia di trattamento adescamento epigenetico in modo molto preciso, "dice il Dott John Leonard, decano associato per la ricerca clinica e la Distinguished Professor Richard T. argento di Ematologia e Oncologia Medica al Weill Cornell Medical College, e direttore dell'Ufficio Clinical Trials comune al Weill Cornell Medical College e NewYork-Presbyterian Hospital.

I ricercatori hanno studiato l'azacitidina causa della crescente evidenza che la maggior parte dei tumori resistono i poteri di sterminio di chemioterapia a causa di una incapacità di attivare meccanismi di morte cellulare. Una delle principali cause di questa resistenza genetica è l'aggiunta di tacere chimici, chiamati gruppi metilici, ai geni-morte indurre. Queste sostanze chimiche silenziamento impediscono chemioterapia di attivare geni, rendendo il trattamento meno efficace. L'azacitidina elimina i gruppi metilici, permettendo ai farmaci chemioterapici per attivare di nuovo questi geni e causano le cellule tumorali a morire.

Ma i loro primi esperimenti sono stati fallimenti. Studi cellulari e sugli animali hanno dimostrato che forti dosi di azacitidina non sono stati efficaci.

"Abbiamo pensato che forse stavamo dando il farmaco in modo sbagliato, così abbiamo iniziato a fare esperimenti per vedere come potrebbe funzionare," dice il Dott Cerchietti. "Una delle prime cose che abbiamo capito è che il farmaco deve essere dato in una concentrazione che rimuoverà gruppi metilici senza influenzare altri processi cellulari.

"Dopo che abbiamo studiato i geni ei percorsi che sono stati modificati e sono stati attivati, e abbiamo scoperto che una via importante che l'azacitidina potrebbe tornare sul stata la capacità della cellula di morire se il suo DNA è stato danneggiato - che è ciò che la chemioterapia fa, "Dr. Cerchietti aggiunge.

Esperimenti su animali di successo hanno poi portato a studiare l'agente di nuova diagnosi, i pazienti non precedentemente trattati con aggressive DLBCL, molti dei quali probabilmente avevano il cancro che non hanno risposto alla chemioterapia, dice.

"I pazienti anziani e nei pazienti con forme aggressive di linfoma, come quelli che hanno partecipato alla sperimentazione clinica, hanno una maggiore probabilità di recidiva e di sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti più giovani," dice il Dott Cerchietti. "Essi tendono ad avere più malattie chemio-resistenti, che è il motivo per cui abbiamo focalizzato la nostra ricerca su questa popolazione."

Egli ha aggiunto: "Il peggio della malattia è, più alto è il grado di metilazione aberrante. In circa il 20 al 30 per cento dei pazienti, questo metilazione aberrante è associata con chemioresistenza. La nostra strategia pretrattamento invertita."

"Siamo in procinto di sartoria trattamenti per ottenere un trattamento più personalizzato, e siamo molto entusiasti del potenziale per contribuire a rendere la chemioterapia e altri trattamenti più vantaggioso per i malati di cancro," dice il Dott Cerchietti.

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