Livelli cronicamente elevati di zucchero nel sangue Disabilita 'digiuno Switch'

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 31
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Continuamente su di giri la produzione di insulina, il tipo che deriva da eccesso di cibo e obesità, lentamente offusca la risposta del corpo all'insulina. Di conseguenza, i livelli di zucchero nel sangue iniziano a insinuarsi, ponendo le basi per le complicanze associate al diabete, quali la cecità, ictus e insufficienza renale. Per rendere le cose ancora peggiori, cronicamente elevate concentrazioni di glucosio nel sangue esacerbano la resistenza all'insulina.

Il circolo vizioso viene a rotazione, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies scoperto, quando out-of-control glicemie disattivare l'interruttore molecolare che spegne normalmente spento la produzione di zucchero nel fegato in risposta ai crescenti livelli di insulina.

I loro risultati, pubblicati nel numero di marzo 7 Science suggeriscono che adeguate inibitori della via enzimatica che blocca la "zucchero-off" -switch potrebbe essere utile nel ridurre i livelli di glucosio nei soggetti diabetici e ridurre le complicanze a lungo termine associati con la malattia.




"Le cellule delle isole del pancreas possono compensare con un aumento della produzione di insulina solo per così tanto tempo quando si confronta con l'obesità cronica e inattività", spiega Marc Montminy, Ph.D., professore nei Laboratori Clayton Fondazione per Peptide Biology, che ha condotto lo studio . "Di conseguenza i livelli di glucosio cominciano a salire causando una serie di problemi."

Proprio come un veicolo flex-fuel in grado di funzionare sia a benzina o etanolo, il corpo umano può commutare tra diversi tipi di combustibile: Durante il giorno il corpo brucia soprattutto il glucosio, e durante la notte o il digiuno prolungato, brucia i grassi in primo luogo. Ma né i motori flex-fuel, né il cervello umano può essere eseguito su etanolo o il grasso da solo --un po 'di benzina o di glucosio deve essere gettato nel mix di tenere uno di loro canticchiare.

Tre anni fa, Montminy scoperto un "interruttore digiuno" chiamato CRTC2 (precedentemente noto come TORC2) che gira sulla produzione di glucosio nel fegato quando i livelli di glucosio nel sangue si esauriscono durante la notte. Dopo un pasto, l'ormone insulina normalmente si spegne CRTC2 assicurare che i livelli di zucchero nel sangue non aumentano troppo elevato.

In molti pazienti con diabete di tipo II, tuttavia, CRTC2 non risponde più alle crescenti livelli di insulina e di conseguenza gli atti del fegato come una fabbrica di zucchero su straordinari, sfornare il glucosio per tutta la giornata, anche quando i livelli di zucchero nel sangue sono elevati. I ricercatori Salk ha acquistato il meccanismo molecolare che porta alla rottura del circuito di retroazione normalmente strettamente regolata.

I topi il cui fegato accende - cortesia del gene della luciferasi, che produce la luce in lucciole - non appena CRTC2 è acceso, ha portato borsista post-dottorato e primo autore Renaud dentina, Ph.D., sulla scia del hexosamine via biosintetica. L'attivazione del pathway promuove l'aggiunta di molecole di zucchero alle proteine, un processo noto anche come O-glicosilazione. "Era noto che l'aumento della concentrazione di glucosio circolante attivano la via biosintetica hexosamine", dice dentina. "Ma non avevamo idea che la risultante O-glicosilazione chiudeva CRTC2 in 'ON', la posizione."

Normalmente, l'aumento di insulina dopo i pasti attiva un enzima del fegato chiamato SIK2. L'enzima tag chimicamente CRTC2 con un gruppo fosfato, marooning la proteina fuori nucleo della cellula. Impossibile raggiungere i geni coinvolti nella gluconeogenesi, CRTC2 è impotente per accenderli e glucosio produzione nel fegato cessa.

In presenza di eccessivi livelli di glucosio, tuttavia, la via biosintetica dell'esosamina viene attivato e blocca cruciali siti fosforilazione su CRTC2 aggiungendo molecole di zucchero, invece. CRTC2 non può più essere fosforilata in risposta ai crescenti livelli di insulina ed è ora libero di scivolare nel nucleo e mantenere il programma gluconeogenici andare.

Chiusura del percorso di O-glicosilazione dovrebbe quindi ottenere propria produzione di glucosio del corpo sotto controllo, i ricercatori hanno motivate. Come previsto, la tolleranza al glucosio e la sensibilità all'insulina notevolmente migliorati in insulino-resistenti topi diabetici e topi alimentati con una dieta ricca di grassi - che sia sofferto di iperglicemia - quando dentina ei suoi colleghi diminuita l'attività della via biosintetica hexosamine nel fegato di questi animali.

"Quello che mi piacerebbe davvero fare è usare i topi incandescente per lo screening per i farmaci che riducono la gluconeogenesi", dice Montminy. "Immaginate topi hyperglycemic cui fegato accende perché CRTC2 è su tutto il tempo. Quando si alimenta la loro un farmaco che inibisce O-glicosilazione la luce si affievolisce e sai di avere composto che è efficace in animali vivi e di sapere come funziona."

I ricercatori che hanno anche contribuito allo studio comprendono assistente di ricerca Susan Hedrick, nei Laboratori Clayton Fondazione per Peptide Biology presso l'Istituto Salk, Jianxin Xie, Ph.D., a Cell Signaling Technology, Inc. in Danvers, Massachusetts, e il professor John Yates III, Ph .D., presso la Scripps Research Institute di La Jolla, California.

Questo lavoro è stato sostenuto da NIH concedere RO1 GM037828, dalla Clayton Medical Research Foundation, Inc., e dalla Fondazione Kiekhefer.

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