Maggiore nuovo trattamento di destinazione nelle arterie malato

Maggio 11, 2016 Admin Salute 0 1
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Rimozione di una singola proteina previene i danni presto vasi sanguigni da innescare una successiva fase, spesso letale complicanza dell'aterosclerosi, secondo la ricerca pubblicata online sulla rivista Nature Medicine. Eliminando il gene di una proteina di segnalazione chiamata cyclophilin A (CypA) da un ceppo di topi, i ricercatori sono stati in grado di fornire una protezione completa contro aneurisma dell'aorta addominale (AAA).

L'aorta è l'arteria principale che trasporta il sangue dal cuore, e AAA è una dilatazione verso l'esterno progressiva dell'aorta sotto lo stress di pressione del sangue a causa di un guasto nella integrità strutturale della nave. AAA porta a 15.000 morti l'anno, soprattutto negli uomini di invecchiamento, quando aneurismi rottura di versare sangue nell'addome, un evento irreversibile nel 90 per cento dei casi. Aggiunta di importanza dello studio, percorsi biochimici azioni AAA vitali con aterosclerosi, la principale causa di infarto e ictus. Pertanto, i farmaci che hanno come target CypA potrebbero potenzialmente affrontare sia AAA e aterosclerosi.

Quando i topi di studio sono stati progettati per rimuovere il loro gene CypA, nessuno di quel gruppo ha sviluppato AAA a fronte della ipertensione e colesterolo alto conosciuto per accelerarlo. Al contrario, il 78 per cento dei topi con importi "normali" di CypA sviluppato AAA alle stesse condizioni, il 35 percento con una rottura fatale. Il team ha anche trovato alti livelli di CypA nei vasi rottura incline di esseri umani con AAA, e che i principali farmaci come le statine riducono i livelli CypA, che potrebbe in parte spiegare il loro beneficio.




"E 'estremamente raro per la rimozione di una proteina ad una tutela assoluta, ma ha perfettamente senso, perché cyclophilin Una promuove tre delle forze più distruttive nei vasi sanguigni - stress ossidativo, infiammazione e la matrice degrado", ha detto Bradford C. Berk, MD, Ph.D., professore di Medicina nel Aab Cardiovascular Research Institute presso la University of Rochester Medical Center, e autore senior dello studio. "Stiamo lavorando per progettare farmaci anti-CypA che diminuirà i processi patologici sottostanti AAA, arteriosclerosi e ipertensione."

Stress Relief

Mentre una completa comprensione dei fattori scatenanti iniziali di danno dei vasi sanguigni resta inafferrabile, vasi danneggiati producono specie più reattive dell'ossigeno (ROS), molecole che ossidano molte molecole che incontrano, cambiano la loro funzione. Le cellule umane sono evoluti per sfruttare ossidazione per controllare i processi vitali, come la guarigione delle ferite, e per inviare segnali all'interno delle cellule e tra le cellule. La teoria guadagnando forza a partire dai primi anni 1990 è quella correlata alla malattia sovrapproduzione di ROS (stress ossidativo) danneggia organi distruggendo componenti delle cellule, innescando cellule di autodistruggersi e promuovere la segnalazione di cellule infiammatorie.

Tra gli ormoni più noti per stimolare lo stress ossidativo nei vasi sanguigni è angiotensina II. In AAA, studi precedenti hanno confermato che l'angiotensina II, in parte guidando la produzione di ROS, si eccessivamente sugli enzimi chiamati metalloproteinasi della matrice (MMP). Come parte della guarigione normale, MMP masticare attraverso forti proteine ​​flessibili come elastina che danno forma i tessuti (matrice extracellulare) per fare spazio a una nuova crescita. Questo processo va troppo lontano in un aneurisma, come guidare ROS MMP per degradare la struttura a matrice della parete del vaso. In aterosclerosi, MMP iperattiva digeriscono le barriere strutturali nelle pareti dei vasi che contengono le cellule muscolari lisce, che libera loro di contribuire a placche dei vasi intasamento. Quando i vasi sanguigni alla fine diventano completamente bloccate, si verificano attacchi di cuore e ictus.

Anche come parte sia AAA e aterosclerosi, l'angiotensina II induce le cellule immunitarie a casa sulla parete dei vasi sanguigni nel processo chiamato infiammazione. Mentre progettato per combattere le infezioni, cellule immunitarie contribuiscono spesso erroneamente alla malattia, in alcuni casi, secernendo sostanze chimiche chiamate citochine che uccidono le cellule a titolo definitivo, e che segnalano anche per le cellule immunitarie più a casa in sul sito di danno o infezione.

Lo studio ha cercato di rispondere alla domanda: può l'angiotensina II ottenere questi effetti patogeni se CypA non è lì per trasmettere il suo messaggio? Per chiarire il ruolo di CypA, la squadra di Berk topi di produrre non più apolipoproteina E, che ha aumentato i livelli di colesterolo e li fece inclini ad aterosclerosi ingegnerizzato. Da questa linea originale, la squadra inoltre costruito un gruppo senza CypA, un altro con CypA supplementare e rispetto sia per i topi "normali", come tutti sono stati trattati per un mese con angiotensina II (noto per aumentare la pressione sanguigna e accelerare AAA).

Topi privi CypA visto oltre 75 diminuzioni per cento della produzione di ROS, attivazione MMP e afflusso di cellule infiammatorie rispetto ai topi normali, con l'essere il contrario vale per i topi con CypA supplementare. Trattamento anche angiotensina II drammaticamente aumentata espressione di citochine (ad esempio, dei monociti chemoattractant proteina 1 (MCP-1)), a meno che CypA mancava.

"Il nostro laboratorio ha studiato CypA fin dai primi anni 1990", ha detto Berk. "Abbiamo dovuto stabilire che qualcosa pareti dei vasi sono stati secernono in risposta a ROS, allora prova era CypA, quindi che lo dimostra CypA era necessario per lo stress ossidativo e l'infiammazione a prendere il loro tributo di animali vivi. I nostri risultati dovrebbero mettere fine ai dibattiti in seno al campo e le aziende farmaceutiche sul fatto che abbiamo trovato un nuovo ruolo vitale per questa molecola ben nota. Incredibilmente, CypA è necessaria sia all'interno che all'esterno delle cellule per promuovere effetti patogeni dell'angiotensina II-mediati nelle pareti dei vasi. "

Berk e colleghi propongono che ROS generato tramite l'angiotensina II grilletto CypA secrezione dalle cellule muscolari lisce nelle pareti dei vasi. Una volta fuori la cellula, CypA banchine in proteine ​​recettori CypA sulle stesse cellule per aumentare la produzione di ROS in un circolo vizioso. Quando una segnalazione banchine molecola in suo recettore, come una chiave girando una serratura, cambia la forma del recettore tale che i segnali vengono trasmessi. La maggior parte dei farmaci agiscono interferendo con i recettori, e la squadra di Berk è alla ricerca di recettori CypA specifici che, se interferito con, avrebbe chiuso la produzione di ROS, CypA secrezione, attivazione MMP e il reclutamento di cellule infiammatorie in AAA. Anche nella fase successiva, Berk prevede di completare uno studio a breve che confermerà la carenza CypA rallenta significativamente la progressione dell'aterosclerosi.

Insieme con il primo autore Kimio Satoh, MD, Ph.D., e Berk, il documento è stato co-autore di Tetsuya Matoba, MD, Ph.D .; Michael O'Dell, B.S .; Patrizia Nigro, Ph.D .; Zhaoqiang Cui, Ph.D .; Xi Shi, Ph.D .; Amy Mohan, B.S .; Chen Yan, Ph.D .; Jun-ichi Abe, M.D., Ph.D. e Karl Illig, MD, il tutto nel Aab CVRI e l'Università di Rochester Scuola di Medicina e Odontoiatria. Il lavoro è stato sostenuto dal National Heart, Lung and Blood Institute, parte del National Institutes of Health, e dalla Fondazione del Giappone Cuore.

"Le terapie attualmente disponibili e sperimentali, inclusi gli ACE inibitori e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina, MCP-1 e MMP hanno limiti significativi in ​​termini di efficacia in AAA, e, quindi, gli inibitori CypA hanno il potenziale per soddisfare significativi bisogni insoddisfatti", ha detto Berk. "Inoltre, l'inibizione di CypA sembra avere un enorme vantaggio in diverse malattie che coinvolgono i vasi sanguigni nel cervello e nel cuore. Inoltre, mentre i farmaci che inibiscono CypA possono sovrapporsi un po 'con altri farmaci mirati la stessa via angiotensina II, ma anche cercare di avere additivo effetti che creano potenziale di terapie combinate. "

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha