Marker iperattiva possono ridurre la sopravvivenza dei pazienti Brain Tumor

Marzo 31, 2016 Admin Salute 0 12
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I ricercatori possono hanno scoperto un modo più preciso per prevedere quanto tempo i pazienti con la forma più mortale di cancro al cervello vivrà, secondo un'analisi condotta da ricercatori della University of Alabama a Birmingham (UAB), pubblicato oggi sulla rivista PLoS ONE. Gli autori dicono che la scoperta potrebbe informare meglio le raccomandazioni del medico sulla strategia di trattamento più appropriato per i pazienti con tumori cerebrali aggressivi.

La nuova analisi ha esaminato i tumori da pazienti con glioblastoma multiforme (GBM), che sopravvivono 12-15 mesi in media con l'attuale combinazione di chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia temozolomide. Letalità di GBM è dovuto non solo al suo tasso di crescita impressionante e la posizione nel cervello, ma anche di quanto velocemente le cellule GBM diventano impermeabili al trattamento.

Mentre le radiazioni e temozolomide solito uccidono la maggior parte delle cellule GBM, quelli che sopravvivono possono moltiplicarsi rapidamente per riempire il vuoto. , Cellule tumorali resistenti al trattamento duri comprendono più presto del tumore ricorrenti, e il 90 per cento dei tumori ricorrenti mostrano alcuna risposta a temozolomide. A questo punto, i pazienti hanno poche opzioni, la maggior parte dei quali solo portano conforto prima della morte.




In questo triste scenario arriva il risultato di studio, che ha trovato che il 25 al 30 per cento dei pazienti con GBM le cui cellule tumorali hanno una versione iperattiva dell'enzima citocromo c ossidasi (CCO) vive a meno di metà del tempo come i pazienti con una versione meno attiva .

"Le nostre relazioni di studio per la prima volta il ruolo di citocromo c ossidasi come marcatore prognostico nei tessuti tumorali" GBM pazienti, "ha dichiarato Corinne Griguer, Ph.D., professore associato presso la Divisione di Neurochirurgia all'interno della Scuola di Medicina e UAB studio leader. "L'attività di alta CCO viene con un aumento di 25 volte del rischio di morte."

Attualmente, tutti i pazienti con tumori GBM sono ammassati insieme in vari modelli prognostici. L'attuale studio ha trovato, però, che i pazienti con elevata attività CCO vissuto sei mesi in media, mentre quelli il cui tumore aveva attività CCO inferiore, più vicino ai livelli nei tessuti normali, vissuto 14 mesi.

Il team ha studiato la relazione tra l'attività del tumore CCO e sopravvivenza tempi di 84 pazienti con diagnosi di GBM primario e trattati a UAB. Essi hanno scoperto che il tempo di sopravvivenza dei pazienti monitorati strettamente con attività enzimatica CCO, e senza riguardo alle terapie successive. Analisi del tessuto tumorale da un secondo gruppo di pazienti europei GBM dato risultati quasi identici.

Perché CCO? La maggior parte degli studi sulla CCO fino ad oggi si sono concentrati sul suo ruolo in una reazione a catena in cui mitocondri, le centrali energetiche delle cellule umane, la produzione di energia. CCO, con l'aiuto di ossigeno, si trasforma zucchero dal cibo in energia necessaria per la sopravvivenza in una serie di reazioni chimiche che utilizzano un processo chiamato fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Meccanismi energetici diventano rilevanti a causa di come le cellule tumorali utilizzano energia che cercano di sopravvivere e resistere terapia.

L'attuale studio è tra i primi a esaminare il ruolo di CCO nei meccanismi che determinano come le cellule tumorali utilizzano l'energia. Il team ha scoperto che le cellule tumorali con attività CCO superiore generano più energia e sono più in grado di sopravvivere chemioterapia.

Inoltre, CCO gioca un secondo ruolo nella sopravvivenza delle cellule del cancro attraverso la sua interazione con una proteina chiamata citocromo c. Se citocromo c non è tenuto occupato nei mitocondri attraverso l'interazione costante con attiva CCO, è disponibile per il rilascio nel citoplasma dove può innescare la cellula ad autodistruggersi.

Cellule umane normali sono pre-programmati per autodistruggersi per proteggere il corpo quando diventano infette o sono gravemente danneggiati da malattie, compreso il cancro. In termini di evoluzione, ha senso che un meccanismo di autodistruzione sarebbe "collegato" attraverso il meccanismo di produzione di energia che mantiene viva cellule, e che le cellule tumorali deve scollegare il cablaggio per sopravvivere.

Quando temozolomide interferisce con la capacità delle cellule tumorali "per copiare il DNA, un passo fondamentale nella crescita cellulare, segnali, come il citocromo c escono dicendo la cellula ad autodistruggersi. Se molto attivo CCO è presente, invece, il citocromo c è meno disponibile per la segnalazione autodistruzione perché è già impegnata nei mitocondri rendendo l'energia per la cellula tumorale minacciato, ha detto Griguer.

Combinate con le misure attuali?

Un marcatore in corrente uso clinico per prevedere beneficio di sopravvivenza di ogni paziente dal temozolomide è l'attività della metiltransferasi enzima O6-metilguanina-DNA (MGMT). Quando danni temozolomide una cellula tumorale, ripara MGMT il danno. Se il gene per MGMT è spento o tacere, tuttavia, da un processo chiamato metilazione, il danno non può essere riparato e le cellule tumorali muoiono. Metilazione MGMT varia paziente a paziente.

MGMT silenziato dovrebbe lasciare danni indotti dalla chemioterapia alle cellule tumorali rimanere al suo posto, ma non prevedere perfettamente i risultati, ha detto Griguer. Per esempio, la nuova analisi ha rilevato che nelle persone con alta attività CCO, non vi è alcuna differenza nel numero di quelli con alta o bassa metilazione MGMT. I due marcatori non era d'accordo, e sono necessarie ulteriori ricerche per capire perché.

Nelle persone con bassa attività CCO, d'altra parte, quelli con MGMT non metilato vissuto per 6,7 mesi, mentre quelli con MGMT metilato vissuto 14 mesi. Le due misure tendono a concordare in questo gruppo, e li utilizzano insieme possono migliorare le previsioni.

Precedenti studi di cellule di cancro in laboratorio di Griguer avevano interferito con l'attività CCO spegnendo geni correlati o bloccando la sua azione con la droga. Mentre hanno dimostrato in linea di principio, che i contatori CCO del blocco chemioresistenza, i farmaci ei metodi utilizzati non si prestano ad un uso clinico. Così, uno sforzo in atto nel suo laboratorio si propone di individuare farmaci candidati per la sperimentazione umana.

"Dare alcuni pazienti con GBM cattive notizie sui loro prognosi senza dare anche loro migliori opzioni di trattamento non mi sembra giusto per me", ha detto Griguer. "Ecco perché il nostro obiettivo finale è quello di utilizzare lo stesso meccanismo che prevede una minore sopravvivenza in alcuni a progettare farmaci che hanno come target le cellule non ucciso subito dalla chemioterapia."

A proposito del gruppo di ricerca Insieme Griguer, autori dello studio all'interno della Divisione di Neurochirurgia UAB erano G. Yancey Gillespie, Ph.D., Amber Gordon, Ph.D., James Markert, MD, MPH, e Claudia Oliva, Ph. D. Importanti contributi sono stati fatti anche da Hassan Fathallah-Shaykh, MD, Ph.D., all'interno dei dipartimenti UAB di Neurologia e di Matematica e Alan Cantor, Ph.D., presso il Dipartimento di Medicina e UAB Divisione di Medicina Preventiva, nonché da Ivan Radovanovic, MD, Ph.D, e Virginie Clement-Schatlo, Ph.D., presso l'Università di Ginevra, in Svizzera.

La ricerca è stata finanziata in parte da sovvenzioni dal National Institute of scienze mediche generali (NIGMS), il Centro Nazionale per l'avanzamento Sciences traslazionale (NCATS e il National Cancer Institute (NCI) [R21 CA 139290 (Griguer), R01 CA 160.821 (Griguer ) e P20 CA151129 (Gillespie, Markert)]. ulteriore finanziamento è stato fornito da una sovvenzione della Alabama Drug Discovery Alliance, che è stato sostenuto in parte dal UAB Comprehensive Cancer Center (P30 CA13148), il Centro per la UAB clinica e traslazionale Science ( UL1 RR025777) e Southern Research Institute.

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