Marks precoce morbo di Alzheimer neuronale 'Traffic Jam'

Marzo 15, 2016 Admin Salute 0 3
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Precoce della malattia di Alzheimer può essere precipitata da un "ingorgo" all'interno dei neuroni che causa gonfiore e impedisce il corretto trasporto delle proteine ​​e delle strutture nelle cellule, secondo nuovi studi da parte dei ricercatori del Howard Hughes Medical Institute.

In modelli murini della malattia di Alzheimer e in campioni di cervello umano da parte di persone con la malattia, i ricercatori hanno osservato una rottura caratteristico nei neuroni che sembra impedire il normale movimento delle proteine ​​fondamentali per i centri di comunicazione delle cellule nervose. In un circolo vizioso, l'ingorgo potrebbe anche aumentare la produzione di una proteina anomala che intasa i neuroni, che porta alla loro fallimento e la morte.

I ricercatori hanno detto i loro risultati potrebbero fornire informazioni che potrebbero essere utilizzate per sviluppare farmaci per preservare il sistema di trasporto molecolare e quindi la vitalità delle cellule del cervello altrimenti perse nella malattia di Alzheimer. I risultati potrebbero anche sfociare marker distintivo della malattia di Alzheimer precoce che potrebbero essere utilizzati nei primi test diagnostici per il disturbo, hanno detto.




Il gruppo di ricerca guidato da Lawrence SB Goldstein, un Howard Hughes Medical Institute presso la University of California, San Diego (UCSD), ha riportato i loro risultati nel 25 febbraio 2005, numero della rivista Science. Goldstein e colleghi UCSD collaborato agli studi con un ricercatore presso l'Albert Einstein College of Medicine.

Secondo Goldstein, si è evidenziato che in fase avanzata della malattia di Alzheimer comporta un guasto della macchina che trasporta proteine ​​all'interno dei neuroni. Negli studi con i moscerini della frutta, Goldstein e altri hanno osservato che l'iperespressione del gene per una proteina chiave che sta alla base della patologia di Alzheimer, chiamato beta proteina precursore (beta-APP), innesca difetti nel trasporto assonale. Una versione difettosa del beta-APP è scisso per formare una forma aberrante di beta-amiloide (A-beta) peptide che costituisce le placche che circondano i neuroni delle persone con malattia di Alzheimer.

"Con i risultati di mosche di frutta come la nostra guida, abbiamo deciso di guardare a modelli murini della malattia di Alzheimer presto nella loro vita, prima della formazione di placca, per vedere se era possibile rilevare la prova iniziale di trasporto assonale anormale", ha detto Goldstein. I ricercatori hanno usato topi che erano stati progettati per avere una produzione anormale di umana A-beta peptide che ha prodotto placche Alzheimer-like e la successiva degenerazione neuronale.

Analisi degli scienziati dei neuroni in questi topi hanno rivelato difetti evidenti, ha detto Goldstein. "Quello che abbiamo visto abbastanza presto nella vita di quegli animali - così prima di ogni deposizione di placca - stati evidenti difetti assonale", ha detto Goldstein. "Abbiamo visto i grandi rigonfiamenti nei loro assoni. E quando abbiamo guardato quei gonfiori usando la microscopia elettronica e marcatori biochimici, sembravano proprio come i blocchi di trasporto assonale che abbiamo visto nei moscerini della frutta." Studi dettagliati dei neuroni hanno rivelato che cosa Goldstein definito un "ingorgo" di proteine ​​di trasporto relativi, organelli e vescicole sac-come che sono i cargo-vettori per le proteine ​​cellulari.

Goldstein ed i suoi colleghi hanno anche esaminato sezioni di cervello prelevati durante l'autopsia da esseri umani con differenti fasi della malattia di Alzheimer. Essi rivelò lo stesso tipo di gonfiore a quei campioni che avevano visto nei topi. "Questo era un piccolo studio neuropatologico iniziale, ma crediamo che sia significativo", ha detto Goldstein. "Abbiamo trovato nei primi casi molto forte, gonfiore statisticamente significativa nei neuroni."

I ricercatori hanno testato se potevano migliorare la patologia hanno osservato nei topi e nell'uomo, riducendo i livelli di una proteina di trasporto chiave, chinesina-1, motore molecolare principale del cellulare per il trasporto delle proteine. "Abbiamo fatto una modesta riduzione del livello di una proteina chiamata motore kinesin-1 nei topi, e abbiamo ottenuto un notevole aumento della produzione di placca e placca di deposizione,", ha detto Goldstein. "Ciò rende chiaro ci sia qualche collegamento meccanicistico tra il deficit di trasporto e deposizione della placca.

"Così, la nostra ipotesi è che nella malattia di Alzheimer familiare - o in disturbi come la sindrome di Down, dove beta-APP è sovraespresso - quei difetti provocano fallimento all'inizio trasporto cellulare," ha detto. "E quei fallimenti poi stimolano ulteriore produzione di A-beta peptide, che può avvelenare ulteriormente la macchina."

Goldstein ha teorizzato che il morbo di Alzheimer potrebbe svilupparsi spontaneamente in persone senza un difetto genetico palese, come i macchinari di trasporto in loro neuroni si rompe con l'età. "Una persona potrebbe avere una predisposizione alla malattia, o potrebbe semplicemente essere che il passare del tempo, una persona potrebbe per caso accumulare questi blocchi più di un altro", ha detto Goldstein. "E a caso, alcune persone avrebbero accumulare più di altri, abbastanza per attraversare una soglia critica e pendere la bilancia verso la malattia."

Goldstein ha sottolineato che qualsiasi applicazione di questi risultati ai potenziali test diagnostici o nuove terapie rimane speculativa in questo momento. "Tuttavia, se traccianti potrebbero essere sviluppati che riflettesse funzione di trasporto, ci potrebbero essere i metodi di imaging che potrebbero essere utili per la diagnosi," ha detto. "E, se questi risultati continuano a tenere per gli esseri umani, i macchinari di trasporto potrebbe essere un bersaglio per i farmaci per preservare le macchine."

I ricercatori hanno in programma di continuare la loro esplorazione del coinvolgimento del trasporto macchinari nella patologia di Alzheimer, utilizzando cellule staminali embrionali umane a differenziarsi in neuroni in coltura. Il loro obiettivo è quello di alterare quei neuroni geneticamente introducendo mutazioni sanno di causare la malattia di Alzheimer nelle persone, per poi verificare i difetti di trasporto, e quindi studiare se tali difetti producono patologia simile a quella osservata nella malattia di Alzheimer. Una delle domande che potranno anche chiedere è se placche amiloidi avvelenano il trasporto macchinari. Se gli esperimenti fanno, infatti, confermano le previsioni dell'ipotesi trasporti, poi colture neuronali potrebbe rivelarsi prezioso in fase di test approcci diagnostici e terapeutici, ha detto Goldstein.

I ricercatori stanno anche analizzando più campioni di tessuto cerebrale da esseri umani con la malattia di Alzheimer, per confermare i loro risultati dei difetti di trasporto primi e dei loro effetti sulla morte neuronale.

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