I macrofagi, le cellule scavenger del sistema immunitario del corpo, sono responsabili per lo smaltimento delle cellule morenti. Stanford University School of Medicine i ricercatori hanno identificato una via in questo importante processo nei topi che, se interrotto, causa una malattia autoimmune lupuslike.

I risultati potrebbero portare sia ad una migliore comprensione delle cause di lupus negli esseri umani e potenziali trattamenti farmacologici per la malattia, che colpisce circa 1,5-2.000.000 di persone negli Stati Uniti.

"Proprio come nei topi, negli esseri umani, se non si cancella le cellule morenti, allora che si predispone a lupus", ha detto Lata Mukundan, PhD, ricercatore associato Stanford e uno dei primi autori dello studio che sarà pubblicato on-line in Nature Medicine ottobre 18. "Se si guarda a pazienti con lupus, hanno una incapacità di eliminare quelle cellule morte."

Aggiunto Ajay Chawla, MD, PhD, assistente professore di endocrinologia e autore senior dello studio: "La compensazione via di morire cellule è importante Se non sono ripulite, possono fornire antigeni contro noi stessi, che porta allo sviluppo di autoimmunità.. "

Lupus è una malattia autoimmune in cui il sistema del corpo attacca le proprie cellule. L'infiammazione cronica provoca sintomi che possono assomigliare ad altri tipi di artrite e malattie reumatiche a carico della cute, cuore, polmoni, reni, le articolazioni e il sistema nervoso. La causa è sconosciuta.

Mukundan, Chawla e colleghi hanno scoperto una delle vie attraverso le quali macrofagi senso e silenzioso smaltire queste cellule morenti - un processo in natura non precedentemente compreso - conducendo esperimenti di laboratorio in vitro con macrofagi di topo e umani, nonché in geneticamente topi ingegnerizzati.

I ricercatori hanno ipotizzato che una molecola nel nucleo delle cellule chiamato PPAR-delta svolge un ruolo fondamentale nel controllo del tempestivo smaltimento di morire le cellule dai macrofagi, i globuli bianchi che ingoiano e digeriscono detriti e agenti patogeni cellulari, innescando altre cellule immunitarie ad aiutare nella risposta ad un agente patogeno.

"Volevamo sapere, se hai preso un mouse e solo cancellati PPAR-delta dai suoi macrofagi, è che sufficiente a provocare una malattia autoimmune?" Chawla ha detto. "A quanto pare è."

Per testare la loro teoria, i ricercatori allevato geneticamente i topi che mancavano la molecola PPAR-delta nei loro macrofagi, e poi iniettate apoptotici (morire) cellule. Si è scoperto che semplicemente manca la molecola PPAR-delta causato una lupuslike malattia renale autoimmune in topi.

I farmaci che attivano PPAR-delta sono stati identificati e sono in sperimentazione clinica per il trattamento del colesterolo alto e altri disturbi lipidici. Così, il coinvolgimento diretto di PPAR-delta nel sopprimere la produzione di autoanticorpi e mantenere la tolleranza del corpo a se stesso solleva la possibilità che queste molecole che attivano PPAR-delta può essere usato per il trattamento di pazienti affetti da lupus.

Lo studio individua come funziona PPAR-delta in macrofagi. Quando i macrofagi mangiano cellule morenti, alcuni geni vengono attivati ​​in queste cellule, scatenando ulteriormente i consumi di più cellule morenti e aiutando nella loro liquidazione.

In primo luogo, gli aiuti PPAR-delta nel riconoscimento della cellula morente regolando la produzione di proteine ​​chiave chiamati opsonine. Queste proteine ​​riconoscono i "mi mangiare" segnali rilasciati dalle cellule morenti. Inoltre, PPAR-delta impedisce anche il sistema immunitario di montaggio una risposta infiammatoria alla cella morente e quindi funzioni lo smaltimento sicuro delle cellule morenti. In assenza di PPAR-delta, topi hanno un accumulo di cellule morte che nel tempo fornisce un segnale di pericolo per il sistema immunitario, con conseguente infiammazione e danno tissutale.

"Le cellule morenti sono un mucchio di lipidi modificati", ha osservato Chawla.

Quando i macrofagi mangiano le cellule morenti che raddoppia il contenuto di lipidi. La squadra ha dimostrato in ulteriori esperimenti in laboratorio che i lipidi lavorato come un segnale per dire ai macrofagi di cui avevano bisogno di mangiare cellule morenti più. "Questi recettori permettono ai macrofagi per attivare i geni per una migliore compensazione nel corpo", ha detto Chawla.

Altri collaboratori Stanford allo studio sono: co-primi autori Justin Ødegaard, MD, residente in patologia, e Christine Morel, ex assistente di ricerca, che ora è uno studente laureato presso la Baylor University in Texas; Julia Mwangi, assistente di ricerca endocrinologia; Jose Heredia, PhD, uno studioso di postdottorato; MD studente/PhD Roberto Ricardo-Gonzalez; Sharon Goh, uno studente laureato immunologia; Alex Red Eagle, uno studente di genetica MD/PhD; Jennifer Awakuni, ex studente universitario; Lawrence Steinman, MD, il George A. Zimmermann Professore e professore di neurologia; e Sara Michie, MD, professore di patologia. Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health, la Allen Fondazione Rita e la National Multiple Sclerosis Society. Il sostegno è stato fornito anche dal programma di Stanford Medical Scientist Training, l'American Heart Association, Fellowship di Dean e la Howard Hughes Medical Institute Gilliam Fellows.