Meccanismo chiave di resistenza DDT Trovato In malarica Zanzare

Maggio 27, 2016 Admin Salute 0 2
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I nuovi risultati, descritti nella settimana del 16 giugno negli Atti della National Academy of Sciences, rivelano che una proteina prodotta a livelli elevati in DDT resistenti zanzare Anopheles gambiae realtà metabolizza l'insetticida.

Anopheles gambiae come specie comprende molti ceppi di zanzare strettamente correlati che trasmettono il parassita della malaria agli esseri umani e altri animali. Il genoma A. gambiae, isolato da un ceppo insetticida-sensibili, è stato pubblicato nel 2002.




La proteina che metabolizzato DDT, CYP6Z1, appartiene ad una classe di monoossigenasi citocromo P450 (P450), che sono noti per essere importanti agenti detossificanti in molte specie. Molti studi in una varietà di specie di insetti hanno dimostrato che P450 svolgono ruoli chiave nella difesa contro insetti tossine vegetali.

Utilizzando tecniche di modellistica molecolare basati sulla struttura tridimensionale di una proteina simile trovato negli esseri umani, investigatore principale Mary A. Schuler e ricercatori postdottorato Ting-Lan Chiu e Sanjeewa Rupasinghe sono stati in grado di visualizzare il probabile orientamento delle molecole che hanno permesso di impegnare CYP6Z1 a, e inattivare, DDT.

Modello I ricercatori previsto che il sito attivo della CYP6Z1 potrebbe accogliere una singola molecola di DDT e inattivare aggiungendo ossigeno ad un gruppo laterale clorurato sulla molecola DDT.

Il loro modello di una proteina simile, CYP6Z2, che viene prodotto anche a livelli elevati in alcuni ceppi di zanzara Anopheles DDT-resistente, ha previsto che era strutturalmente incapace di legare - e dunque inattivando - DDT.

Studi biochimici condotti da ricercatore post-dottorato Zhimou Wen ha confermato che CYP6Z1 ha effettivamente inattivare DDT mentre CYP6Z2 no.

"Per capire il rapporto di diversi P450, si ha realmente bisogno di guardare tridimensionali previsioni sito attivo per vedere quali sono le differenze fondamentali tra evolutivamente correlate P450", ha detto Schuler.

"La configurazione del sito attivo CYP6Z1 è abbastanza aperta in modo che il DDT può venire in abbastanza vicino al centro reattivo essere ossigenato e quindi disattivato."

Schuler è un professore di biologia cellulare e dello sviluppo, della biochimica, della biologia vegetale e di entomologia ed è affiliato con l'Istituto di Biologia Genomica.

La malaria colpisce tra i 300 milioni di euro e 500 milioni di persone l'anno, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, ed è la principale causa di malattia correlata alla malattia e morte nel mondo. Sebbene vietato negli Stati Uniti, DDT è usato in programmi zanzara-controllo in molte altre parti del mondo.

Schuler ha scelto la proteina CYP6Z1 per un ulteriore esame da un elenco di geni P450 che sono stati trascrizionalmente elevati nei zanzare resistenti perché la sua struttura genetica molto simile a quello di altri P450 che lei e entomologia capo reparto May Berenbaum aveva studiato negli insetti infestanti negli Stati Uniti.

Molto lavoro in precedenza da Schuler, Berenbaum e loro colleghi avevano identificato la famiglia CYP6 dei relativi P450 come una parte importante della difesa insetti contro le tossine vegetali e alcuni insetticidi. Espressione efficiente di queste proteine ​​permette insetti di sopravvivere su piante ospiti normalmente tossiche ad altre specie, e conferisce resistenza ad alcuni insetticidi.

"Nel genoma della zanzara che hai un po 'oltre un centinaio di geni P450, e se è possibile identificare quali sono responsabili della resistenza DDT, ci sono molte cose che potete fare per controllare questa specie infestanti", ha detto Schuler. "E se si può effettivamente bloccare le azioni di proteine ​​che metabolizzano DDT allora si può evitare che i livelli di resistenza di diventare elevata nelle popolazioni naturali."

Confrontando modelli sviluppati per le proteine ​​CYP6Z1 in "sensibili" e ceppi "resistenti" di A. gambiae zanzare, i ricercatori hanno scoperto che, da una prospettiva tridimensionale, le proteine ​​CYP6Z1 non erano sensibilmente diversi l'uno dall'altro. Variazioni si è verificato, ma spesso questi erano sulla superficie della proteina nelle regioni non importanti per il metabolismo DDT.

"Con l'analisi biochimica che mostra che la proteina CYP6Z1 può metabolizzare DDT molto efficiente, si deve chiederesmile Qual è la differenza tra il ceppo sensibile e il ceppo resistente" Schuler ha detto. "Deve essere che queste trascrizioni e loro proteine ​​sono sovra-espressi nei ceppi resistenti e, di conseguenza, stanno permettendo loro di esporre questa resistenza."

E 'probabile che l'esposizione a potenti, naturali tossine vegetali o insetticidi di sintesi fa gli insetti a intensificare la produzione di alcune proteine ​​P450, come CYP6Z1, che in seguito aiutano nella disintossicazione di questi composti, Schuler ha detto. Altri studi hanno dimostrato che gli insetti incontrando alti livelli di tossine vegetali nei loro fonti di cibo hanno livelli più elevati di disintossicazione proteine ​​nei loro corpi, permettendo loro di sopportare l'esposizione a una vasta gamma di insetticidi, ha detto.

"C'è un sacco là fuori che ancora deve essere appreso popolazioni di zanzare in natura", ha detto.

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