Meccanismo trovato per la distruzione di complessi allergenici chiave, dicono i ricercatori

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 3
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Lo studio, pubblicato online 28 ottobre su Nature, è stato condotto da scienziati della University School of Medicine della Stanford e l'Università di Berna, Svizzera.

Il nuovo inibitore disarma anticorpi IgE, giocatori cardine in allergie acute, staccando l'anticorpo dalla sua complice, una molecola chiamata FcR. (Altri meccanismi portano a più lento sviluppo di reazioni allergiche.)




"Sarebbe un intervento incredibile se si potesse rapidamente scollegare anticorpi IgE nel bel mezzo di una reazione allergica acuta", ha dichiarato Ted Jardetzky, PhD, professore di biologia strutturale e ricercatore senior per lo studio. Si scopre l'inibitore utilizzato dal team fa proprio questo.

Una miriade di allergeni, che vanno da polline ambrosia al veleno d'api alle arachidi, può scatenare gli anticorpi IgE, provocando reazioni allergiche in pochi secondi. Il nuovo inibitore distrugge il complesso che attacchi IgE le cellule responsabili per la reazione, chiamati mastociti. Severing questa connessione potrebbe essere il Santo Graal di trattamento di allergia IgE-targeting.

La prima volta che un potenziale allergene entra nel corpo, alcune persone risponde facendo anticorpi IgE allergene-specifici. Questi anticorpi attaccano intorno per molto tempo dopo l'allergene iniziale viene eliminato dal corpo. La maggior parte degli anticorpi ottenere impigliato da recettori IgE-specifici denominati FCRS, che sono esposte sulla superficie dei mastociti. I mastociti sono poi innescato a reagire la prossima volta che una persona incontra l'allergene.

La dissociazione di questa interazione IgE-FCR è un obiettivo ricercato di trattamento di allergia per una buona ragione: mastociti IgE-rivestite sono granate di istamina, e ri-incontrare l'allergene è equivalente a tirare fuori la clip. Quando un allergene fa una visita di ritorno, si lega al pre-caricato IgE sulla superficie dei mastociti, innescando il rilascio di mediatori infiammatori - tra cui l'istamina - che promuovono la risposta allergica. Come chi soffre di allergie sono ben consapevoli, queste reazioni brutte possono verificarsi nel giro di pochi secondi. In una risposta allergica grave, improvvisa shock anafilattico e la morte può essere il risultato.

La chiave per la disattivazione attivamente la risposta allergica sta nella separazione delle IgE dalle FCRS sulla superficie dei mastociti. Ma separare queste coppie pericolosi è un ordine alto perché la loro interazione è estremamente stabile - sensibilizzare i mastociti per settimane. Attualmente trattamento disponibile utilizzando omalizumab (un anticorpo anti-IgE venduto con il nome commerciale Xolair) può bloccare nuove interazioni tra IgE e FcR, ma non è progettato per sollevare le molecole a parte una volta che hanno formato un legame sulla superficie di un albero cell. Così Xolair può smorzare la risposta allergica, ma come dichiarato sul sito web del prodotto: "Xolair non è una medicina di soccorso e non deve essere usato per il trattamento di attacchi di asma improvvisi."

Mentre semplicemente bloccando IgE vincolante è utile per alcuni soggetti allergici, quando si tratta di un rapido raffreddamento di una reazione allergica acuta, "che cosa vuoi veramente fare è sbarazzarsi di esso", ha detto Jardetzky. Insieme con gli scienziati dell'Università di Berna, il suo team ha scoperto che un inibitore della proteina ingegnerizzata chiamata Darpin E2-79 spogliato IgE dal recettore mastociti. Utilizzando questo inibitore, "un'interazione che normalmente dura per ore o giorni in termini di stabilità è spogliato fuori in pochi secondi", ha detto Jardetzky.

Darpin E2-79 è uno di una famiglia di inibitori ingegnerizzati contenenti le regioni di legame alle proteine ​​chiamati ankryin ripetizioni. Mentre il gruppo di Jardetzky stava usando la biologia strutturale e approcci biofisici per sondare i punti deboli nell'interazione IgE-FcR, gli scienziati dell'Università di Berna sono stati armeggiare con DARPins che hanno scoraggiato gli effetti disastrosi di IgE. La collaborazione dei due gruppi ha portato alla caratterizzazione di Darpin E2-79, un inibitore che va oltre il semplice blocco di smontare attivamente la coppia di potere IgE-FcR.

Il gruppo di Jardetzky risolto struttura E2-79'S e utilizzato queste informazioni per modellare la sua interazione con la coppia IgE-FcR. Quindi, utilizzando tecniche biochimiche sensibili che rilevano passo-passo interazioni tra le molecole di legame, le squadre erano in grado di prendere in giro il meccanismo che l'inibitore utilizza per rompere il legame IgE-FcR.

I ricercatori hanno scoperto che E2-79 accelera la separazione delle due molecole approfittando di un momento di debolezza nel rapporto tra IgE e FcR. IgE mantiene la sua interazione con FcR utilizzando due punti di contatto, e occasionalmente uno di questi punti rilasci mentre l'altro continua la coppia insieme. Normalmente questa breve scioltezza non è sufficiente per separare la coppia, ma può E2-79 picchiata nel piccolo spazio tra di loro, in modo efficace guida la coppia parte.

Mentre E2-79 è la prima molecola per visualizzare queste caratteristiche di stripping IgE, Jardetzky spera che questo lavoro stimolerà la scoperta di composti più piccoli in grado di lavorare anche in modo più efficiente. Gli sviluppatori di droga in generale si aspettano grandi macromolecole come E2-79 ad essere meno potente di piccole molecole inibitrici e improbabile che sia in grado di interrompere complessi, quindi il fatto che E2-79 ha funzionato così bene è stata una sorpresa. Piccole molecole sono più suscettibili di somministrazione orale, e sono più facili e meno costosi da produrre rispetto alle grandi macromolecole. "Ora siamo a caccia di una piccola molecola che potrebbe avere questo tipo di attività. Questo sarebbe il vero successo", ha detto Jardetzky.

La scoperta del meccanismo del E2-79 di inibizione IgE potrebbe portare a rapide scoperte da altri laboratori come bene. Ora che gli scienziati sanno cosa meccanismo per cercare, possono essere ispirati a scavare indietro attraverso congelatori pieni di inibitori IgE che sono stati identificati anni fa, ha detto Jardetzky. Alla luce delle tecniche descritte in questo studio, inibitori forse una volta trascurati mostreranno nuova promettenti nel trattamento di malattie allergiche.

Paternità primario dello studio è stato condiviso tra Beomkyu Kim, PhD, uno studente laureato di Stanford, e Alexander Eggel, PhD, presso l'Università di Berna. L'altro co-autore di Stanford è assistente di ricerca Svetlana Tarchevskaya.

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health, l'asma American Foundation e la National Science Foundation svizzero.

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