Melanoma avanzato: nuova terapia mirata con successo in più di 80 per cento dei pazienti

Giugno 11, 2016 Admin Salute 0 11
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L'utilizzo di un farmaco sperimentale mirato a trattare i tumori melanoma metastatico con una firma genetica specifica ha avuto successo in oltre l'80 per cento dei pazienti in uno studio clinico di fase 1. I risultati dello studio di PLX4032, un inibitore di una proteina chiamata BRAF che è iperattivo in più della metà di tutti i melanomi, compaiono nel 26 agosto del New England Journal of Medicine.

"Il melanoma metastatico ha una prognosi devastante ed è una delle principali cause di morte per cancro in pazienti giovani", dice Keith Flaherty, MD, direttore del Developmental Therapeutics al Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center, piombo e relativo autore del NEJM articolo. "Fino ad ora, le terapie disponibili erano pochi e inaffidabili, per cui questi risultati possono davvero cambiare le prospettive per i pazienti i cui tumori sono alimentati da questa mutazione."

Anche se la rimozione chirurgica è di solito di successo nel trattamento in fase precoce del melanoma, una volta che il tumore della pelle è diffuso ad altre parti del corpo, la prospettiva è stato triste. I due farmaci approvati dalla FDA - interleuchina-2 e Dacarbazina - producono una risposta in solo il 10 al 20 per cento dei pazienti. La prognosi corrente per la sopravvivenza nel melanoma metastatico è di 9 mesi o meno, con 9.000 persone muoiono negli Stati Uniti ogni anno.




Il ruolo nel melanoma della mutazione BRAF - che mantiene la proteina sempre attiva e stimola la crescita delle cellule - è stato scoperto nel 2002 da ricercatori presso l'Istituto Sanger in Gran Bretagna. Flaherty - che era allora alla University of Pennsylvania Abramson Cancer Center - ha cominciato ad esplorare se i farmaci mirati la mutazione possono interferire con la crescita del tumore. Dopo un potenziale farmaco non è stato efficace, ha iniziato a lavorare in collaborazione con Paul Chapman, MD, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York per studiare PLX4032, un agente sviluppato da Plexxikon e concessi in licenza a Roche Pharmaceuticals. Risultati di prova iniziale sono stati deludenti, ma una nuova formulazione che ha aumentato la biodisponibilità di PLX4032 ha dimostrato di avere risultati rapidi che vengono riportati nella carta NEJM.

La fase iniziale dello studio - condotto da Flaherty, Chapman e colleghi sei siti negli Stati Uniti e in Australia - è stato progettato per stabilire la dose efficace. Si iscrive 55 pazienti affetti da cancro, la maggior parte con melanoma metastatico, che hanno ricevuto dosi crescenti di PLX4032 finché si sono verificati effetti collaterali inaccettabili. Mutazioni di BRAF erano presenti nei melanomi di 16 partecipanti nella seconda parte di questa fase, e in 11 di questi pazienti, i tumori si è ridotto rapidamente o, in un caso, sono scomparsi. Tre partecipanti con tumori tiroidei BRAF mutato avevano anche loro tumori ridursi o stabilizzano in risposta al trattamento PLX4032.

La seconda fase ha arruolato 32 pazienti con melanoma BRAF mutato che hanno ricevuto il dosaggio PLX4032 stabilito nella prima fase: 960 mg due volte al giorno. In 26 di questi partecipanti, tumori si è ridotto di oltre il 30 per cento, risponde ai criteri di risposta clinica, e completamente scomparsi in due. Poiché altri due partecipanti hanno avuto una riduzione delle dimensioni dei loro tumori, Flaherty progetti che PLX4032 sembra ridurre i tumori in circa il 90 per cento dei pazienti con melanomi BRAF-mutato.

"Una delle cose che rendono questi risultati davvero notevole è che questo farmaco funziona in modo affidabile", spiega. "E i pazienti che hanno sperimentato sintomi come il dolore e la fatica comincia a sentirsi meglio entro una settimana dall'inizio del trattamento, dando loro una migliore qualità della vita.

Come si è visto negli studi di altri trattamenti per il cancro mirati, resistenza a PLX4032 sviluppato nei tumori di molti partecipanti, portando a riprendere la crescita del tumore. Attualmente soppressione del tumore è stata mantenuta da circa tre mesi per più di due anni, con una media di sopravvivenza libera da progressione di otto mesi, e studi di follow-up sono esplorare come si verifica la resistenza e potenziali strategie per aggirare l'ostacolo. Due ulteriori studi clinici basati MGH sono ora in corso - uno studio di fase 2 in pazienti senza successo trattati con i farmaci approvati dalla FDA, iscrizione che è completo, e una più grande studio di fase 3 che mette a confronto PLX4032 con dacarbazina in pazienti di nuova diagnosi.

"Fino ad ora, non abbiamo mai avuto un trattamento di scelta credibile per il melanoma metastatico, quindi questo ha completamente trasformato il nostro approccio di trattamento per i pazienti con la mutazione BRAF," dice Flaherty, che è un membro della facoltà di Harvard Medical School. "Anche se non sappiamo per quanto tempo può durare risposta, la capacità di battere questa malattia nel breve termine ci guadagnare tempo per mettere a punto strategie di terapie di seconda linea e progettare la prossima generazione di prove."

Insieme con l'autore senior Paul Chapman, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, co-autori dell'articolo NEJM sono Igor Puzanov, MD, e Jeffrey Sosman, PhD, Vanderbilt University; Kevin Kim, MD, M.D. Anderson Cancer Center; Antoni Ribas, MD, Università di California a Los Angeles; Concessione McArthur, MB, BS, PhD, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, in Australia; Peter O'Dwyer, MD, University of Pennsylvania Abramson Cancer Center; Richard Lee, MD, PhD, e Giuseppe Grippo, Roche Pharmaceuticals, e Keith Nolop, MD, Plexxikon. Lo studio è stato finanziato dal Plexxikon e Roche.

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