Messa a punto un anti-cancro droga

Giugno 20, 2016 Admin Salute 0 2
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In questo numero del Journal of Medicinal Chemistry, riferiscono intuizioni che potrebbero portare allo sviluppo di farmaci anti-cancro su misura.

Ciò che rende le cellule tumorali così pericoloso è che proliferano molto più rapidamente di altre cellule. Un contributo importante a questa funzionalità è fatta da un particolare gruppo di proteine, le cosiddette chinasi. Ed è contro le chinasi che molti farmaci contro il cancro in fase di sviluppo di oggi prendere la mira. Un altro approccio promettente è venuto alla luce pochi anni fa, con la scoperta che la proliferazione delle cellule tumorali potrebbe essere arrestato con l'inibizione del proteasoma. Tuttavia il primo farmaco ad impiegare questa strategia ha causato una serie di gravi effetti collaterali. Nonostante ciò, il farmaco dovrebbe generare un fatturato di oltre un miliardo di dollari di quest'anno.




Nella ricerca di alternative, con sede a San Diego Nereo Pharmaceuticals homed in una specie di batteri marini noti come Salinispora tropica. Questi batteri producono una piccola molecola che uccide le cellule colpite da proteasomi invalidanti, che servono come i loro impianti di trasformazione dei rifiuti. "Nel ciclo di vita di una cellula, le proteine ​​sono sempre in costruzione up che dovrà essere demolito dopo che hanno fatto il loro lavoro", spiega il professor Michael Groll TUM, leader del team di ricerca di Monaco di Baviera. "Se questa ripartizione è bloccata, le cellule soffocare sul loro rifiuti."

Dopo aver promesso studi preclinici, i batteri hanno prodotto Salinosporamide A (NPI-0052; Sal-A), ha avanzato in studi clinici. "Nel corso di milioni di anni, i batteri hanno sviluppato questa sostanza in un'arma perfetta," dice il Dott Barbara Potts, vice presidente per l'industria chimica e lo sviluppo oncologico a Nereo Pharmaceuticals. Il farmaco per il cancro ideale sarebbe uccidere solo le cellule tumorali, mentre si fa il minimo danno possibile alle cellule sane. I ricercatori hanno preso uno sguardo più da vicino il percorso di questa reazione, nella speranza che possano meglio capire il meccanismo e l'approccio migliore per analoghi di futura generazione.

Il team di ricerca di Barbara e Michael Potts Groll riuscita a produrre cristalli di proteasomi bloccati da Salinosporamide A e determinato, attraverso la cristallografia a raggi X, la disposizione precisa degli atomi. E 'diventato chiaro perché il veleno batterica è così efficace: La molecola si inserisce un'apertura nel proteosoma come una chiave, e chiude in su. Una reazione successiva trasforma la molecola di un complesso che non può più essere rimosso, in effetti rompendo la chiave nella serratura. Processi vitali si fermano.

Alogene-idrocarburi sono favorite in chimica industriale, perché l'atomo di alogeno può essere facilmente separato da altri gruppi. È proprio questo il trucco che tropica batterio Salinispora impiega nel caso di Salinosporamide A. Esso utilizza un cloruro come cosiddetto "gruppo uscente" per innescare una reazione interna formando un legame anulare. Se l'anello è chiuso, la serratura è inceppata.

I ricercatori hanno prodotto successivo varianti di Salinosporamide A e ancora una volta sono riusciti a cristallizzare loro e con tecniche a raggi X per l'analisi strutturale. Sostituendo l'atomo di cloro con fluoro, erano in grado di osservare l'andamento della reazione. Dopo che la chiave era stata bloccata nella serratura per un'ora di tempo di reazione, i biochimici erano ancora in grado di tirare fuori di nuovo. Poche ore dopo, il fluoro è stata scorporata, e la serratura era bloccata.

"Dopo i milioni di anni che sono andati nello sviluppo evolutivo di questo metodo nei batteri, è improbabile che un modo migliore per bloccare il proteasoma è ancora possibile", dice Groll. "Ora che sappiamo come i migliori reazione procede possibili, siamo in grado di alterare in modo mirato con l'obiettivo di sviluppare su misura, farmaci proteasoma efficaci che hanno migliorato la sicurezza e l'efficacia."

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