Mistero dietro cellule tumorali del seno dormienti che diventano metastatico sbloccato

Agosto 20, 2015 Admin Salute 0 105
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In un piccolo ma significativo numero di pazienti con cancro al seno, cellule cancerose possono muoversi attraverso il flusso sanguigno dal tessuto mammario siti secondari in altre parti del corpo dove possono rimanere in uno stato dormiente, clinicamente inosservato, per un periodo di tempo prolungato, prima improvvisamente diventare metastatico. È stato difficile se non impossibile prevedere se e quando si verificherà metastasi.

"Il nostro studio rivela che un microcircolo stabile costituisce una nicchia dormiente, mentre una neovascolarizzazione spuntano scintille escrescenza micrometastatica", dice il biologo cellulare Mina Bissell, in cui laboratorio questo lavoro è stato fatto. "Germinazione è destinato a coincidere con la crescita del tessuto, ma se una cellula tumorale sembra essere nel posto sbagliato al momento sbagliato, allora è sotto l'influenza dei fattori depositati dalle cellule punta ed inizia a crescere".




Bissell, Distinguished Scientist con divisione Life Sciences di Berkeley Lab è tra più importanti ricercatori del cancro al seno nel mondo. Lei è uno dei due autori corrispondenti - l'altro è Ciro Ghajar un bioingegnere e membro del gruppo di ricerca di Bissell - di un documento che descrive questo studio sulla rivista Nature Cell Biology. Il documento è intitolato "La nicchia perivascolare regola tumore al seno dormienza."

"Alcuni pazienti possono avere una ricaduta metastatica in pochi mesi, altri pazienti possono andare più anni o addirittura decenni senza recidiva a distanza", spiega Bissell. "La recente scoperta di ambienti-tumorali promuovendo, denominato nicchie come metastatico, che sono stabiliti in siti distanti, prima o al momento l'arrivo di cellule tumorali disseminate potrebbe spiegare le cellule tumorali che recidive precoci, ma nelle popolazioni fine recidivanti, le cellule tumorali che cosa fare dal momento della diffusione al tempo diventano clinicamente rilevabile è stata una grande domanda. "

Precedenti ricerche da Bissell e il suo gruppo ha dimostrato che la membrana basale, il sottile strato di proteine ​​della matrice extracellulare seno e altri tessuti epiteliale circostanti, fornisce un microambiente che induce quiescenza in cellule epiteliali normali e cellule tumorali dormienti simili. Dato che le cellule del cancro al seno che viaggiano attraverso il flusso sanguigno nel loro cammino verso i siti secondari in cui i tumori della mammella metastatizzano più spesso - ai polmoni, midollo osseo, fegato e cervello - deve prima passare attraverso il microcircolo membrana basale, Ghajar e Bissell sospettavano che la membrana basale potrebbe essere una componente importante della nicchia dormiente in organi distanti.

Per testare questa idea, i ricercatori hanno utilizzato due modelli murini di umana metastasi del cancro al seno e trovate cellule dormienti tumorali disseminate residenti sul microcircolo membrana del polmone, midollo osseo e tessuto cerebrale. Per determinare se le cellule endoteliali - le cellule che rivestono la superficie interna dei vasi sanguigni - direttamente influenzare la crescita delle cellule del cancro al seno, hanno poi creato unici modelli organotipiche di polmone e midollo osseo microvascolari nicchie, in cui le cellule endoteliali dei vasi formano strutture simili a sangue nella cultura come farebbero nell'organo originale. Quando le cellule tumorali sono stati collocati in cima a queste strutture vasi simili a sangue, le vivo osservazioni dei ricercatori è stato riprodotto.

Con i loro modelli organotipiche, Ghajar, Bissell e loro collaboratori hanno scoperto che la trombospondina-1 di proteine, che è prevalente nel microcircolo stabile, crea una nicchia dormiente sopprimendo la crescita delle cellule del cancro al seno. Tuttavia, quando le punte di queste cellule del sangue iniziano a germogliare, i trombospondina-1 proteine ​​lasciano il posto a TGF-beta 1 e proteine ​​periostina nella neovascolarizzazione, trasformandolo in una nicchia metastatico che non solo permette, ma accelera la crescita delle cellule del cancro al seno .

"Il nostro è il primo studio per definire la nicchia dormiente su base cellulare e molecolare, ed è interessante che il colpevole è il tessuto che spesso assumiamo è un passante passivo, l'endotelio microvascolare", dice Ghajar. "Inoltre, abbiamo dimostrato che, come per la maggior parte se non tutti i processi biologici, omeostasi è fondamentale. In questo caso, l'interruzione di endotelio vascolare stabile sconvolge questa nicchia dormiente e favorisce la formazione di un microambiente che scintille escrescenza micrometastatica."

Ghajar dice loro risultati sono stati una sorpresa che "Non solo c'è stata una perdita di soppressione della crescita a punte neovascolare, ma c'era anche un guadagno di promozione del tumore. Non è mai stato noto che le cellule endoteliali punta hanno tali secrezione o deposizione profili unici, lascia solo dimostrato che questi profili in realtà favoriscono la crescita del tumore. "

L'identificazione di nicchie dormienti in membrana basale microcircolo e come quelle nicchie diventano metastatico nella neovascolarizzazione detiene importanti implicazioni per le future terapie per il cancro al seno.

"I nostri risultati indicano la via di terapie volte a gestire la malattia metastatica prima che si verifichi ancora", dice Ghajar. "I tumori diffusi dormienti possono essere ticchettio bombe a tempo, ma ora che sappiamo che alcuni dei trigger, può essere possibile sviluppare terapie per garantire che le cellule tumorali disseminate rimangono in uno stato dormiente, o altre terapie che sradicare queste cellule prima che si formino pieno metastasi -blown ".

I modelli organotipica unici sviluppati per questo studio anche tenere promessa per la ricerca futura terapia.

"I nostri modelli organotipica dimostrano la potenza del microambiente, mostrando che le cellule normali in loro architettura nativa naturalmente guidare, le cellule tumorali genotypically aberranti pienamente maligni in uno stato di quiescenza," afferma Ghajar.

"In futuro, i nostri modelli dovrebbero fornire strumenti affidabili per lo screening per le terapie che dormienza tumore impatto e metastasi, e dovrebbe anche fornire una piattaforma per risolvere altri misteri biologici che sono alla base dormienza."

Ghajar, Bissell e loro collaboratori stanno ora indagando se questi risultati con tumori del cancro al seno si applicano anche ad altri tipi di tumori e in altri tessuti secondari. Essi stanno inoltre cercando di identificare i meccanismi uniche specifiche per altri tessuti che risultano anche in tumori dormienza.

Oltre a Bissell e Ghajar, altri co-autori del Nature Cell Biology erano Hйctor Peinado, Hidetoshi Mori, Irina Matei, Kimberley Evason, Hйlиne Brazier, Dena Almeida, Antonius Koller, Katherine Hajjar, Didier Stainier, Emily Chen e David Lyden, che è con il Weill Cornell Medical College.

Questa ricerca è stata sostenuta in parte dal National Cancer Institute e il Dipartimento della Difesa statunitense.

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