Mistero risolto: Piccolo Protein-attivatore responsabili del danno cerebrale cellulare nella malattia di Huntington

Marzo 20, 2016 Admin Salute 0 18
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Johns Hopkins scienziati del cervello hanno capito il motivo per cui una proteina difettosa si accumula nelle cellule ovunque nei corpi di persone con malattia di Huntington (HD), ma uccide solo le cellule nella parte del cervello che controlla i movimenti, causando danni trascurabili ai tessuti altrove. La risposta, ha riferito questa settimana su Science, si trova in una piccola proteina chiamata "Rhes" che ha trovato solo nella parte del cervello che controlla il movimento. I risultati, secondo gli scienziati Hopkins, spiegano il modello unico di danno cerebrale in HD e dei suoi sintomi, nonché offrono una nuova strategia per la terapia.

HD stessa è causata da un difetto genetico che produce una versione mutante della proteina "huntingtina" che raccoglie in tutte le cellule del corpo, ma sembra solo influenzare il cervello. Passata da genitore a figlio attraverso un'alterazione di un gene normale, HD nel tempo provoca irreversibile movimenti incontrollati, perdita della funzione intellettuale, disturbi emotivi e la morte.

"E 'sempre stato un mistero il motivo per cui, se la proteina prodotta dal gene HD è visto in tutte le cellule del corpo, solo il cervello, e solo una particolare parte del cervello, il corpo striato, deteriora,", dice Solomon H. Snyder , MD, professore di neuroscienze presso la Johns Hopkins. "Per trovare il colpevole di base, il potenziale è lì per sviluppare farmaci che hanno come target e sia prevenire i sintomi o rallentarli."




Curioso di effetto specifico-striatali della proteina huntingtina, team di ricerca di Snyder, guidato da Srinivasa Subramaniam, Ph.D., un borsista post-dottorato, ricercato per le proteine ​​che hanno interagito localmente, specificamente ed esclusivamente con huntingtina nel corpo striato, indovinando che la risposta molecolare al mistero più probabile sarebbe trovato lì.

I Rhes proteine ​​catturato la loro attenzione perché già stavano studiando una proteina correlata per altri motivi. Rhes era noto per essere trovato quasi esclusivamente nel corpo striato.

Condurre test con cellule umane e di topo, hanno scoperto che Rhes interagito con entrambe le versioni sane e mutanti di proteina huntingtina, ma legato molto più forte di huntingtina mutata, noto anche come mHtt.

"Toccare o legame è una cosa, ma la morte è del tutto un altro", ha detto Snyder, quindi il passo successivo è stato quello di vedere se e come Rhes più mHtt potrebbe uccidere le cellule cerebrali nel corpo striato.

Utilizzando cellule embrionali umane e le cellule cerebrali prelevati da topi i ricercatori hanno aggiunto diverse combinazioni di huntingtina normale e mutante e Rhes, e hanno esaminato le cellule sopra la prossima settimana per vedere se tutte le cellule morte.

Mentre ogni proteina da sola non ha modificato il numero di cellule nei piatti, quando entrambi mHtt e Rhes presenti nelle stesse cellule, metà delle cellule morte entro 48 ore.

"Ecco la proteina Rhes, abbiamo conosciuto su di esso per anni, nessuno ha mai veramente sapeva ciò che ha fatto nel cervello o altrove", dice Snyder. "E si scopre sembra che la chiave per la malattia di Huntington."

La squadra di Snyder ha poi affrontare un altro mistero che circonda la malattia, la soluzione a questo aggiungendo ulteriori elementi di prova per il ruolo Rhes gioca in HD.

"Ci conosciamo da molto tempo che le proteine ​​anomale huntingtina aggregano e formano grumi in tutte le cellule del corpo, ma il corpo striato dei pazienti HD sembra avere meno di questi grumi rispetto alle altre regioni del cervello o il resto del corpo," dice Subramaniam nel descrivere il mistero. "Questo ha portato a molte controversie: sono i ciuffi tossici, o è la mancanza di grumi che è tossico per le cellule cerebrali?"

Nel loro esperimento, aggiungendo Rhes di cellule con huntingtina anomala ha portato a un minor numero di macchie, ma le cellule sono morti. I risultati, spiega Subramaniam, suggeriscono che Rhes potrebbero essere responsabili per unclumping proteina huntingtina mutata e questo in qualche modo uccide le cellule. "Dal momento che è altamente Rhes trova nel corpo striato, aggregazione protegge in qualche modo le cellule in altri tessuti del corpo da morire", spiega Subramaniam.

Subramaniam e il resto del team di ricerca di Snyder sono attualmente esplorando se rimuovendo Rhes da topi con malattia di Huntington può rallentare o fermare le cellule cerebrali dalla morte.

"Ora che abbiamo scoperto il ruolo di Rhes, è possibile che i farmaci possono essere progettati specificamente obiettivo Rhes per trattare o prevenire la malattia", dice Snyder.

Questo studio è stato finanziato da una sovvenzione US Public Health Service e Research Scientist Award.

Autori sulla carta sono Srinivasa Subramaniam, Katherine Sixt, Roxanne Barrow e Solomon H. Snyder, tutti Johns Hopkins.

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