Modello Zebrafish di un disturbo di apprendimento e di memoria mostra modo migliore di trattamento bersaglio

Giugno 2, 2016 Admin Salute 0 8
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NF1 è uno dei disturbi neurologici più comuni ereditati, che colpisce circa una persona su 3.000 persone. E 'caratterizzata da tumori, deficit di attenzione e problemi di apprendimento. La maggior parte delle persone con NF1 hanno sintomi prima dell'età di 10. terapie bersaglio Ras, una famiglia di proteine ​​che guida la proliferazione cellulare. Il gene NF1 codifica neurofibromin, un grande proteina con un piccolo dominio coinvolti nella regolazione Ras.

Inaspettatamente, il team Penn ha dimostrato che alcuni dei difetti comportamentali nei pesci mutanti non sono legati alla anormale Ras, ma possono essere corretti da farmaci che influenzano un altro percorso di segnalazione controllata dalla piccola molecola cAMP. Hanno usato il modello di zebrafish NF1 per dimostrare che i difetti di memoria - come il richiamo di un compito appreso - possono essere corretti da farmaci che hanno come target Ras, mentre i deficit di apprendimento vengono corrette dalla modulazione della via cAMP. Nel complesso, i risultati del team hanno implicazioni per potenziali terapie nelle persone con NF1.




"Ora sappiamo che l'apprendimento e la memoria difetti NF1 sono distinti e potenzialmente suscettibili di terapia farmacologica," dice il co-autore anziano Jon Epstein, MD, presidente del dipartimento di Biologia Cellulare e dello Sviluppo. "I nostri dati mostrano in modo convincente che i difetti di memoria nei pesci mutanti sono dovuti all'attività anomala Ras, ma i difetti di apprendimento sono completamente influenzato dalla modulazione di questi percorsi. Piuttosto questi deficit sono corretti con i farmaci che modulano cAMP."

Nel corso degli ultimi 20 anni, zebrafish sono diventati grandi modelli per lo studio dello sviluppo e la malattia. Come gli esseri umani, zebrafish sono vertebrati, e la maggior parte dei geni necessari per il normale sviluppo embrionale in zebrafish sono presenti anche negli esseri umani. Quando regolate correttamente, questi stessi geni sono spesso causa di formazione di tumori e cancri metastatici.

Zebrafish sono diventati anche un modello ideale per lo studio dei vertebrati neuroscienze e il comportamento. In realtà, co-autore anziano Michael Granato, PhD, professore di Biologia Cellulare e dello Sviluppo, ha messo a punto i primi high-throughput test comportamentali che misurano l'apprendimento e la memoria nei pesci. Ad esempio, Granato, spiega, "pesce normali spaventare con i cambiamenti nel livello di rumore e la luce di flessione e nuotare lontano da stimoli fastidiosi e non alla fine si abituano, cioè abituarsi alle alternanze nel loro ambiente. Ma NF1 mutanti pesci riescono a abituare . Tuttavia, dopo l'aggiunta di cAMP per la loro acqua, che imparano, e quindi si comportano come il pesce non-mutante. "

Questo indica chiaramente che i deficit di apprendimento nel pesce mutante NF1 vengono corretti con l'aggiunta di varie sostanze che stimolano la segnalazione cAMP. "I nostri dati indicano anche che i difetti di apprendimento e memoria sono reversibili con trattamenti farmacologici acuti e non sono quindi cablati, come ci si potrebbe aspettare per un difetto nello sviluppo di nervi", dice Epstein. "Questo offre una grande speranza per l'intervento terapeutico per i pazienti NF1."

Co-autori prima Marc A. Wolman e Eric D. de Groh, Sean M. McBride, e Thomas A. Jongens, il tutto da Penn, sono stati anche sulla carta.

Il lavoro è stato finanziato dal National Heart, Lung and Blood Institute (R01 HL062974, HD 37975A11) e l'Istituto Nazionale di Salute Mentale (RO1 MH092257), il Dipartimento della Difesa, la Fondazione FRAXA Research e l'Università di Pennsylvania Clinical studiosi di ricerca Programma.

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