Modifica di Mutant Huntingtin proteine ​​aumenta la sua distanza da cellule cerebrali

Agosto 14, 2015 Admin Salute 0 4
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Un nuovo studio ha identificato una potenziale strategia per rimuovere la proteina anomala che causa la malattia di Huntington (HD) da cellule cerebrali, che potrebbe rallentare la progressione della malattia neurologica devastante. Nel 3 aprile questione di Cell, un team di ricercatori dell'Istituto MassGeneral per le malattie neurodegenerative (MGH-MIND) descrive come una modifica la forma mutata della proteina huntingtina sembra accelerare la sua ripartizione e la rimozione attraverso processi cellulari normali.

"Utilizzo di malattia di Huntington come modello, abbiamo identificato un meccanismo in base al quale la modifica della proteina che causa la malattia stessa facilita proprio metodo della cellula di digerire e riciclaggio la proteina mutante", spiega Dimitri Krainc, MD, PhD, del MGH-MIND e il Massachusetts General Hospital (MGH) Dipartimento di Neurologia. "Questo gioco migliorato migliorato il funzionamento neuronale e impedito neurodegenerazione in modelli cellulari e animali."

HD è una malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica per una proteina chiamata huntingtina. Depositi di proteina anomala accumulano all'interno del cervello, portando alla degenerazione e morte delle cellule cerebrali. I sintomi di HD, che di solito iniziano ad apparire negli anni centrali, includono movimenti incontrollati, emozioni irregolari e problemi con il pensiero e la memoria. I sintomi peggiorano nel corso 10- 30 anni del disturbo, fino pazienti muoiono per una serie di complicazioni.




Studi di mutata dai ricercatori MGH-mente e loro collaboratori hanno suggerito un possibile collegamento con un processo di modificazione proteina chiamata acetilazione, in cui enzimi aggiungere una molecola chiamata un gruppo acetile alla lisina. Mentre l'acetilazione degli istoni, proteine ​​coinvolte nella regolazione genica, è stato conosciuto per 40 anni, solo recentemente è stato scoperto che altre proteine ​​sono anche acetilato, suggerendo che il processo ha una più ampia gamma di funzioni. Dopo aver scoperto che huntingtina mutata interagisce con note enzimi acetilazione indurre, il team MGH-MIND si proponeva di indagare se l'acetilazione ha un ruolo nella malattia.

Dopo la prima conferma che huntingtina mutata è acetilato da uno specifico gruppo di enzimi, i ricercatori hanno dimostrato che la proteina mutante reso resistente alla acetilazione formato depositi significativamente maggiore nel cervello di topo ed è stato più tossico acetilazione sensibili huntingtina. In un C. elegans modello nematodi di HD, acetilazione di huntingtina mutata significativamente ridotto neurodegenerazione. Altri esperimenti hanno indicato che l'acetilazione accelera la clearance della proteina mutante dalle cellule per mezzo di autofagia - un processo cellulare naturale per digerire ed eliminare le proteine ​​non necessarie o anomale e altri componenti.

Un'osservazione chiave era che acetilazione, aumentando la rimozione di mutata, avuto scarso effetto sulla versione normale della proteina. "Una delle principali sfide della ricerca sulle malattie neurodegenerative, come la corea di Huntington, il morbo di Alzheimer e di Parkinson - tutti che comportano l'accumulo di proteine ​​nel cervello - è stato come attivare macchinari degrado che rimuove solo le proteine ​​che causano malattie e lascia proteine ​​normali intatta ", spiega Krainc.

"Tra i vari farmaci candidato HD attualmente in fase di sviluppo sono alcuni che aumenta l'acetilazione, ma abbiamo bisogno di identificare le versioni più specifiche di questi farmaci che hanno come target solo la proteina mutante e non influenzano altre vie cellulari. Oltre a huntingtina, stiamo esaminando se acetilazione di altre proteine ​​associate alla malattia colpisce il loro degrado e sono interessati ai meccanismi molecolari dettagliati responsabili del riconoscimento delle proteine ​​acetilati dalla macchina degrado autophagic ", aggiunge. Krainc è professore associato di Neurologia presso la Harvard Medical School.

Autori Co-lead della carta cellulare sono Hyunkyung Jeong, MS, e Florian poi, MD, MGH-MIND. Ulteriori co-autori sono Joseph Mazzulli, PhD, e Libin Cui, PhD, MGH-MIND; Anne Hart, PhD, e Cindy Voisine, PhD, MGH Center for Cancer Research; Thomas Melia, PhD, Università di Yale; Jeffrey Savas e Naoko Tanese, PhD, New York University; Paolo Paganetti, PhD, Novartis Pharmaceuticals; e Ai Yamamoto, PhD, Columbia College of Physicians e Surgeons. Lo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health.

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