Modifier Gene Controlli gravità della malattia neurologica nei topi; Trovato anche negli esseri umani - potrebbe spiegare perché alcuni si Sicker di altri

Giugno 7, 2016 Admin Salute 0 60
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ANN ARBOR, MI - Università del Michigan scienziati hanno scoperto un gene che trasforma una cronica ereditaria malattia neurologica - che produce tremore e la debolezza muscolare in topi di laboratorio - in una malattia letale che paralizza e li uccide nel giro di poche settimane dalla nascita.

Chiamato Scnm1 per il canale del sodio modificatore 1, il gene è uno di un piccolo gruppo di geni modificatori recentemente scoperte che interagiscono con altri geni a modificare gli effetti fisici di malattie ereditarie.

Ci sono molte malattie ereditarie - tra cui la fibrosi cistica, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e l'epilessia - in cui i sintomi sono molto variabili, anche tra i membri della stessa famiglia. Capire come i geni modificatori lavoro potrebbe aiutare gli scienziati a risolvere un mistero fondamentale della genetica: Perché le persone con mutazioni genetiche identiche spesso differiscono nella gravità o l'età di insorgenza della stessa malattia ereditaria?




"Nel nostro studio con topi, abbiamo scoperto che la gravità dei difetti neurologici causata da mutazioni in un gene chiamato Scn8a sono determinati da un altro gene, Scnm1, che si trova su un cromosoma diverso", dice Miriam Meisler, Ph.D., un professore di genetica umana nel UM Medical School. "Scnm1 è espresso in molte cellule umane, il che suggerisce che potrebbe modificare la gravità di una vasta gamma di malattie ereditarie negli esseri umani, comprese le altre malattie neurologiche."

Meisler condotto lo studio con David Buchner, uno studente laureato UM, e Michelle Trudeau, ricercatore associato di messaggistica unificata. I risultati saranno pubblicati nel numero 15 agosto di Science.

La ricerca di Meisler concentra sui geni del canale del sodio che controllano il flusso di segnali elettrici tra le cellule nervose e muscolari. Le mutazioni nei geni del canale del sodio producono una varietà di disturbi neurologici - tra cui diversi tipi di epilessia, atassia, scarsa coordinazione muscolare, paralisi e aritmie cardiache, come la sindrome del QT lungo.

Nel loro studio, i ricercatori hanno usato UM "black-6" o topi B6 - il tipo più comune utilizzato in ricerca biomedica - che conteneva una mutazione in un gene importante canale del sodio chiamato Scn8a.

Forme Scn8a pori nelle proiezioni delle cellule nervose chiamate assoni e dendriti - permettendo ioni sodio di fluire attraverso - e rapidamente apre e chiude i pori per avviare e interrompere il segnale elettrico. I topi con forme mutate di Scn8a hanno una gamma di difetti neurologici e disturbi del movimento, a seconda della loro specifica mutazione.

"Abbiamo utilizzato topi B6 con un sito di splice mutazione in Scn8a che colpisce la quantità di proteina prodotta dal gene," afferma Buchner, che è il primo autore sulla carta. "Quando il codice genetico per Scn8a è trascritto a RNA, la mutazione induce a saltare frequentemente due regioni codificanti all'interno del gene. Senza queste due regioni codificanti, la cellula produce una forma non funzionale di proteine ​​Scn8a."

"Non è un processo tutto-o-niente", aggiunge Trudeau, un co-autore sulla carta. "Occasionalmente i trascritti di RNA sono correttamente assemblati, ma la maggior parte del tempo non sono. Fortunatamente, topi possono sopravvivere finché la quantità di proteina normale non scenda al di sotto di una soglia minima."

Se almeno il 50 per cento della proteina Scn8a è funzionale, i topi appaiono perfettamente normale, secondo Buchner. Se la quantità di proteina funzionale scende al 10 per cento, topi hanno un certo grado di deficit neurologici, ma possono ancora vivere una vita normale. Ma se i livelli di proteina dip di sotto del 5 per cento, i topi sono paralizzati e non sopravvivono più di un mese dopo la nascita.

In un approccio basato genoma, scienziati UM identificato la mutazione del mouse nel gene modificatore Scnm1 confrontando la sequenza di DNA in topi B6 con i dati del Progetto Genoma Umano. Il gene del mouse B6 contiene una mutazione chiamata codone di stop prematuro, che blocca alcune delle istruzioni genetiche necessarie per rendere normale proteina modificatore Scnm1. Come risultato, il gene B6 è del 20 percento inferiore alla normale mouse o gene umano.

"La mutazione B6 non causa la malattia di per sé, ma produce una predisposizione genetica per mutazioni in altri geni", spiega Buchner.

I topi con due copie della variante B6 del gene modificatore aveva appena il 5 per cento della normale quantità di proteina funzionale Scn8a e morì poco dopo la nascita. "La mutazione in Scnm1 riduce la quantità di proteine ​​Scn8a di sotto della soglia minima necessaria per la normale funzione neurologica", dice Meisler.

Per vedere se poteva "di salvataggio" topi B6 che avevano la combinazione letale di mutazioni in Scn8a e Scnm1, Buchner iniettato una copia normale del gene Scnm1 in uova di topo fecondati. In due esperimenti diversi, Buchner è stata in grado di prevenire la paralisi e letalità giovanile.

Quando gli scienziati UM confrontato il DNA nel topo gene Scnm1 al DNA sequenziato dalla banca dati del Progetto Genoma Umano, hanno trovato vicino abbinato la sequenza della forma umana del gene modificatore di canale del sodio.

"Ora che abbiamo identificato il gene e il meccanismo con cui funziona, così come la posizione esatta cromosomica del gene umano, possiamo iniziare a cercare le interazioni con altre mutazioni associate a disordini neurologici umani come l'epilessia", dice Meisler. "Questo modificatore potrebbe interagire con altri tipi di geni, in aggiunta ai canali del sodio umani. Se possiamo trovare un modo per cambiare gli effetti secondari di geni modificatori, potremmo essere in grado di minimizzare l'impatto del difetto genetico originale".

Lo studio UM è stato finanziato dal National Institutes of Health.

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