'Multi-Hit' mouse per aiutare a svelare le mutazioni che possono dare origine al cancro

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 3
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Nonostante una enorme quantità di sforzo di ricerca, i meccanismi molecolari alla base della transizione da una cella "normale" ad una cellula cancerosa sono solo scarsamente compreso. Dopo la scoperta dei primi geni che causano il cancro o oncogeni e la constatazione che essi sono mutati forme di normali geni cellulari, si è opinione diffusa che una singola mutazione è stato sufficiente a provocare il cancro. Successive ricerche, tuttavia, ha rivelato che la maggior parte dei tumori sviluppano solo a seguito di numerose mutazioni. Una sconcertante varietà di combinazioni di mutazioni hanno dimostrato di avere il potenziale per dare origine al cancro. Scoprire quali combinazioni sono pericolosi si è finora stata in gran parte una questione di tentativi ed errori, ma la situazione dovrebbe cambiare con lo sviluppo di uno strumento per identificare le mutazioni che davvero collaborano per causare il cancro.

Robert Eferl e colleghi annunciano il nuovo "Multi-Hit" del mouse, in questo numero della rivista Nature Methods. Il lavoro è uno dei risultati di una collaborazione di lunga data tra molte istituzioni nella zona di Vienna coordinata da Mathias Mьller dell'Università di medicina veterinaria, Vienna.

E 'ormai generalmente accettato che il cancro si pone solo se due o più geni sono mutati. Ad oggi, l'apprendimento quali combinazioni di mutazioni causano il cancro ha rappresentato un tentativo estremamente laborioso, ma lo sviluppo del topo "Multi-Hit" sembra destinata a cambiare questo. Il gruppo di Robert Eferl al Boltzmann Ludwig Institute for Cancer Research, Vienna ha approfittato del sistema Cre-ricombinasi per generare combinazioni casuali di oncogeni correttamente e correttamente orientati (o geni oncosoppressori, geni la cui inattivazione possono contribuire allo sviluppo del cancro ) e indagato quale delle combinazioni causato tumori.




Hanno testato il loro sistema sul ben noto proteina Ras, che ha dimostrato di essere mutato in molti tumori diversi. Mutazioni Ras sono stati pensati per causare il cancro solo se il cosiddetto gene Raf è stato anche mutato, ma è stato più recentemente proposto che i cambiamenti di altri geni, come quelli che codifica per il (guanina fattore di scambio nucleotide Ral) RALGEF, MAPK (attivato mitogeno- protein kinase) o PI3K (phosphatitylinositol-3-chinasi) proteine, possono anche combinare con proteine ​​Ras mutate a causare lo sviluppo del tumore. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni nel solo Ras non ha causato i tumori di sviluppare, seguendo l'attivazione della ricombinasi Cre (e quindi di attivazione casuale - girando - dei geni in studio) tutti i topi hanno sviluppato il cancro.

L'esame dei tumori ha mostrato che nella maggior parte di essi tutti tre geni erano stati attivati, anche se l'attivazione del gene P13K solo (e in rarissimi casi di uno degli altri due geni alone) potrebbe anche dar luogo al cancro. In altre parole, la più rapida proliferazione, e quindi la maggior parte dei tumori, in pericolo di vita sono stati associati con l'attivazione di tutti e tre i geni indagati. Ciò indica che tutti i geni sono in qualche modo contribuiscono allo sviluppo del cancro, il che significa che i farmaci di targeting uno o tutti loro potrebbe svolgere un ruolo nel trattamento.

Eferl, ora presso l'Istituto per la Ricerca sul Cancro e Comprehensive Cancer Center della Medical University di Vienna, è naturalmente entusiasta dai risultati. "Il nostro lavoro su Ras ha dato indizi importanti per le possibili strategie terapeutiche. Ma questo era davvero solo una prova di principio. Ancora più importante, i risultati mostrano che il nostro mouse Multi-Hit può infatti essere usato per studiare le interazioni tra gene mutazioni. Ciò dovrebbe rendere molto più facile per noi capire come nasce il cancro e che cosa possiamo fare per trattarlo. "

Il lavoro è stato in parte finanziato da una sovvenzione del Fondo austriaco della scienza di Robert Eferl e Mathias Mьller nell'ambito del Priority Research Programme "JakStat" coordinata da Mathias Mьller al Vetmeduni Vienna.

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