Mutant Proteine ​​Selettivamente accumularsi nei neuroni colpiti dalla malattia di Huntington

Maggio 5, 2016 Admin Salute 0 2
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Gli scienziati della Emory University School of Medicine hanno scoperto che i frammenti di proteine ​​mutanti implicati nello sviluppo della malattia di Huntington selettivamente accumulano e formano aggregati di nuclei ed i terminali assoni dei neuroni nel cervello che sono specificamente noti per essere colpiti dalla malattia. La scoperta potrebbe aiutare a spiegare perché queste proteine ​​mutanti, anche se sono ampiamente espresse in tutto il corpo, uccidono solo alcuni neuroni all'interno striato e la corteccia cerebrale.

La ricerca, condotta da Emory neurogenetista Xiao-Jiang Li, Ph.D., e dei suoi colleghi, è stato pubblicato nel numero di agosto 2000 della rivista Nature Genetics.

Huntington è una malattia ereditaria, progressiva, malattia neurodegenerativa che colpisce attualmente 30.000 americani. La malattia è caratterizzata da disturbi del movimento, le complicanze psichiatriche e la demenza. Un ulteriore 150.000 individui sono a rischio del 50% di ereditare il gene che è responsabile della malattia. Non esiste una cura o un trattamento efficace per la corea di Huntington.




Sebbene l'esatto meccanismo di Huntington è sconosciuto, gli scienziati sanno che ha origine con un tipo di errore genetico chiamato CAG repeat espansione triplo nel gene che codifica per la proteina huntingtina. CAG codifica per l'aminoacido chiamato glutammina. Come risultato di questa mutazione, la proteina mutante porta una ripetizione glutammina allungata. Anche se la proteina huntingtina mutata è ampiamente espresso in tutto il corpo, comprese le grandi organi come il cuore e il fegato, sembra causare la perdita e la disfunzione di solo alcuni neuroni nello striato e nella corteccia del cervello - le aree che riguardano le funzioni cognitive e di movimento coordinamento.

La proteina mutata non è tossico per le cellule meno che non sia scisso e degradata in frammenti più piccoli che contengono un ripetizione allungata, a questo punto diventa letale per le cellule e forma aggregati. Negli esseri umani, i frammenti mutanti aggregano per formare aggregati e incidere alcuni tipi di neuroni. Aggregati di proteina huntingtina mutata sono stati utilizzati come marker patologico di questi frammenti di proteine ​​tossiche da quando gli scienziati hanno scoperto diversi anni fa che aggrega da queste proteine ​​mutanti formano nei neuroni nel cervello di Huntington.

Il ruolo esatto che aggrega gioco nella malattia di Huntington è ancora ampiamente dibattuto, dice il dottor Li. Alcuni scienziati credono aggregati sono un sottoprodotto della malattia, e possono avere un effetto protettivo assorbendo tutta la proteina mutante insieme e riducendo così la tossicità, mentre altri pensano aggregati sono la causa di Huntington.

Gli scienziati sono stati mistificata, tuttavia, perché le proteine ​​mutanti uccidono solo i neuroni e non altre cellule, e il motivo per cui, anche se gli aggregati sono presenti in molti neuroni, solo alcuni neuroni muoiono.

In collaborazione con Peggy Shelbourne, Ph.D., presso l'Università di Glasgow, He Li, Ph.D., un borsista post-dottorato nel gruppo del Dr. Li, hanno scoperto che non solo sono grandi aggregati di proteine ​​mutanti presenti nei nuclei di alcuni cellule neuronali, ma anche che piccoli aggregati di frammenti di proteine ​​mutanti sono presenti nei terminali assoni delle cellule corrispondenti alla regione del cervello e neuroni specificamente affetti da malattia di Huntington.

Gli assoni sono estensioni spinosi di neuroni che trasportano gli impulsi del cervello da neuroni e verso altre cellule. Gli assoni contengono piccole vescicole che immagazzinano i neurotrasmettitori e rilasciarli quando un neurone viene stimolato o eccitato, quindi queste vescicole sono molto importanti nella comunicazione neuronale. Dr. Li ei suoi colleghi hanno scoperto che i frammenti huntingtina mutata influenzano la memorizzazione dei neurotrasmettitori nelle vescicole. I frammenti di proteine ​​mutanti o loro aggregati sono suscettibili di bloccare le vescicole nelle assoni e inibire il rilascio di neurotrasmettitori così.

"La nostra ricerca, che le proteine ​​huntingtina mutata selettivamente accumulati e aggregati in quei neuroni affetti da malattia di Huntington può significare che questi neuroni hanno enzimi o proteine ​​specifiche che creano un ambiente favorevole per l'accumulo di frammenti proteici mutanti tossici che influenzano la comunicazione neuronale," spiega il dottor Li. "Se questo è il caso, i farmaci potrebbero essere sviluppati per indirizzare tali enzimi o proteine ​​specifiche per prevenire il degrado o scissione che provoca i frammenti tossici per formare e si accumulano nel cervello."

Gruppo del Dr. Li sta utilizzando modelli murini di Huntington che si sviluppano aggregati nei neuroni che non mostrano evidenti neurodegenerazione, ma che alla fine portano a disturbi comportamentali e di movimento. Ciò dimostra che i frammenti di huntingtina tossici sono prodotti prima che i sintomi sono presenti, egli dice, che dovrebbe essere un indicatore importante dei primi eventi patologici nella corea di Huntington e chiarire un bersaglio per le strategie terapeutiche.

Dr. Li ritiene la constatazione che i frammenti di proteine ​​mutanti accumulano selettivamente in certi neuroni ha anche implicazioni per altre malattie neurodegenerative derivanti da mutazioni genetiche tripla ripetizione simili.

La sua ricerca è sostenuta da sovvenzioni dal National Institutes of Health, la malattia ereditaria Foundation e Disease Society di Huntington of America.

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