Mutazioni genetiche causano enorme asimmetria cerebrale

Marzo 17, 2016 Admin Salute 0 1
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In un articolo pubblicato nel numero di linea 24 Giugno 2012 di Nature Genetics, un team di medici e scienziati, guidati da ricercatori della University of California, San Diego School of Medicine e del Howard Hughes Medical Institute, dice de novo mutazioni somatiche nel un trio di geni che aiutano a regolare le dimensioni e la proliferazione cellulare sono probabili colpevoli per causare hemimegalencephaly, anche se forse non gli unici.

De novo mutazioni somatiche sono cambiamenti genetici nelle cellule non-sessuali che non sono né posseduta né trasmesso da entrambi i genitori. Le scoperte degli scienziati - una collaborazione tra Giuseppe G. Gleeson, MD, professore di neuroscienze e di pediatria presso UC San Diego School of Medicine e Rady Children Hospital-San Diego; Gary W. Mathern, MD, neurochirurgo presso UC Los Angeles 'ospedale Mattel per bambini; e colleghi - suggeriscono che potrebbe essere possibile progettare farmaci che inibiscono o abbassare segnali da questi geni mutati, riducendo o addirittura impedire la necessità di un intervento chirurgico.




Laboratorio di Gleeson ha studiato un gruppo di 20 pazienti con hemimegalencephaly su cui Mathern aveva operato, analizzando e confrontando le sequenze di DNA da tessuto cerebrale asportato con il DNA da sangue e saliva dei pazienti.

"Mathern aveva riferito di una famiglia con i gemelli identici, in cui aveva hemimegalencephaly e uno non ha fatto. Dal momento che tali gemelli condividono tutto il DNA ereditato, siamo arrivati ​​a pensare che ci possa essere una nuova mutazione che sorse nel cervello malato che causa la condizione, "ha detto Gleeson. Rendendosi conto che condividevano le stesse idee su possibili cause, i medici hanno cercato di affrontare la questione con la nuova tecnologia di sequenziamento dell'esoma, che permette il sequenziamento di tutti gli esoni codificanti proteine ​​del genoma, allo stesso tempo.

I ricercatori hanno infine identificato tre mutazioni genetiche che si trovano solo nei campioni cervello malato. Tutti e tre i geni mutati erano stati precedentemente legati a tumori.

"Abbiamo trovato mutazioni in un'alta percentuale di cellule nei geni che regolano le vie di crescita cellulari in hemimegalencephaly", ha detto Gleeson. "Queste stesse mutazioni sono state trovate in diversi tumori solidi, compresi seno e il cancro del pancreas. Per ragioni che ancora non comprendiamo, i nostri pazienti non sviluppano il cancro, ma questa condizione cervello insolito. O ci sono altre mutazioni necessarie per la propagazione del cancro che mancano in questi pazienti, o neuroni non sono in grado di formare questi tipi di tumori. "

Le mutazioni sono state trovate nel 30 per cento dei pazienti studiati, indicando altri fattori sono coinvolti. Tuttavia, i ricercatori hanno iniziato a indagare potenziali trattamenti che rispondono alle mutazioni del gene noto, con il chiaro obiettivo di trovare un modo per evitare la necessità di un intervento chirurgico.

"Anche se controintuitivi, pazienti hemimegalencephaly sono molto meglio dopo la rimozione funzionale o disconnessione dell'emisfero allargata", ha detto Mathern. "Prima della chirurgia, la maggior parte dei pazienti hanno devastante epilessia, con centinaia di sequestri al giorno, completamente resistenti a anche i nostri più potenti farmaci anti-sequestro. L'intervento disconnette l'emisfero colpita dal resto del cervello, causando i sequestri di fermarsi. Se eseguito in giovane età e con la riabilitazione del caso, la maggior parte dei bambini soffrono meno la lingua o ritardo cognitivo dovuto alla plasticità neurale dell'emisfero rimanenti. "

Ma una terapia meno invasiva sarebbe ancora più attraente.

"Sappiamo che alcuni farmaci già approvati possono abbassare la via di segnalazione utilizzato dai geni mutati in hemimegalencephaly," ha detto l'autore ed ex ricercatore UC San Diego post-dottorato Jeong Ho Lee, ora al Korea Advanced Institute of Science and Technology . "Vorremmo sapere se i pazienti futuri potrebbero beneficiare di un simile trattamento. Non sarebbe meraviglioso se i nostri risultati potrebbero prevenire la necessità di tali procedure radicali in questi bambini?"

Co-autori sono mio Huynh, reparto di Neurochirurgia e di Psichiatria e Scienze Biobehavioral, Ospedale Mattel per bambini, Geffen School of Medicine, UCLA; Jennifer L. Silhavy, Tracy Dixon-Salazar, Andrew Heiberg, Eric Scott, Kiley J. Hill e Adrienne Collazo, Istituto per la Medicina Genomica, Ospedale Rady bambini, UC San Diego e Howard Hughes Medical Institute; Sangwoo Kim e Vineet Bafna, Dipartimento di Informatica, Jacobs School of Engineering, UC San Diego; Vincent Furnari e Carsten Russ, Istituto di Genetica Medica, Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles e del Dipartimento di Pediatria, Geffen School of Medicine, UCLA; e Stacey B. Gabriel, il Broad Institute del MIT e di Harvard, Cambridge.

Il finanziamento per questa ricerca è venuto, in parte, dal Daland Fellowship della American Philosophical Society, il National Institutes of Health (sovvenzioni R01 NS038992, R01 NS048453, R01 NS052455, R01 NS41537 e P01 HD070494), l'Autism Research Initiative Simons Fondazione e la Howard Hughes Medical Institute.

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