Mutazioni multiple spesso necessari per rendere resistenti i batteri TB droga

Giugno 1, 2016 Admin Salute 0 3
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La tubercolosi (TB) la resistenza ai farmaci non è un all-or-none fenomeno, secondo una nuova ricerca presso la Rutgers, The State University of New Jersey. Piuttosto, i batteri che causano la tubercolosi, spesso accumulano mutazioni in modo graduale, con la mutazione iniziale con impatto minimo ma poising il bug di sviluppare successivamente la resistenza di alto livello al momento dell'acquisizione di altre mutazioni. Lo studio appare su Nature Genetics.

Gli anti-TB blocca etambutolo farmaco geni batterici necessari per la sintesi di parete cellulare di protezione del bug. Diverse mutazioni in questi geni batterici (collettivamente denominati il ​​operon embCAB) sono stati individuati in ceppi farmaco-resistenti di tubercolosi, e singole mutazioni sono ampiamente pensato per conferire resistenza in un colpo solo. Ma non tutti i bug che trasportano mutazioni embCAB diventano ethambutol-resistenti e non tutti i ceppi di resistenza contengono queste mutazioni, suggerendo che la storia è molto più complicato.

David Alland, direttore del Centro per emergenti e riemergenti Pathogens alla Rutgers New Jersey Medical School, e colleghi avevano precedentemente dimostrato esprimendo mutazioni embCAB singoli bug sensibili droga li rendeva solo leggermente più resistente del normale di droga e non è riuscito a spiegare soffiato full- resistenza. Il gruppo ora identifica nuove mutazioni che contribuiscono alla resistenza ai farmaci, con il livello di resistenza a seconda della combinazione unica di mutazioni in un dato isolato batterico.




Una delle mutazioni recentemente identificate - in un gene batterico chiamato Rv3806c - rampe la produzione di un substrato utilizzato dagli enzimi embCAB codificati per generare parete cellulare del baco. Questo eccesso di substrato si lega agli enzimi, potenzialmente limitando la quantità di farmaco che può legarsi. Tuttavia, la mutazione Rv3806c solo solo modestamente aumentata resistenza ai farmaci. Ma quando combinato con altre mutazioni, ha generato la resistenza ethambutol di alto livello. Sorprendentemente, hanno anche scoperto mutazioni del DNA "sinonimo" (quelli che non cambiano la sequenza aminoacidica della proteina risultante) in una proteina correlata chiamata Rv3792 che ha contribuito anche la resistenza ai farmaci.

Il gruppo di Alland suggerisce che i bug con singole mutazioni, ad esempio quelle in Rv3806c e Rv3792, rappresentano uno stato di pre-resistente, in cui il bug è pronta per la resistenza vera droga con l'acquisizione di una mutazione 'secondo colpo'. Identificazione dei pazienti con infezione da bug 'pre-resistenti "può consentire ai medici di aumentare dosaggi di farmaci o modificano le strategie di trattamento prima di resistenza ai farmaci su larga scala si sviluppa.

Questo lavoro è stato supportato in parte dal National Institute of Allergy e Malattie infettive, National Institutes of Health concede AI080653, AI065663 e AI037139 e patogeni Functional Genomics contratto Centro risorse N01-AI5447.

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