Mutazioni nel gene prevedono scarsi risultati nella leucemia adulta; Discovery può guidare il trattamento per la leucemia mieloide acuta

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 1
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I risultati, se confermati in studi più ampi, suggeriscono che un test diagnostico per mutazioni nel gene in grado di identificare i pazienti con LMA che hanno bisogno di un trattamento più aggressivo fin dall'inizio. La nuova scoperta fornisce anche un obiettivo concreto per lo sviluppo di migliori terapie contro AML, un tumore del sangue in rapido movimento che uccide 9.000 americani ogni anno.

Studiare quasi 300 pazienti con LMA, i ricercatori hanno trovato quelli con una mutazione nel DNA metiltransferasi gene 3A, o dnmt3a, sono sopravvissuti per una media di poco più di un anno dopo la loro diagnosi, rispetto a quasi 3,5 anni per coloro che non hanno una mutazione. La ricerca è pubblicata on-line 10 novembre sul New England Journal of Medicine.




In particolare, i ricercatori hanno trovato mutazioni in un terzo dei pazienti in cui la prognosi sarebbe poco chiaro, in base agli attuali test diagnostici. Questi pazienti in genere ricevono farmaci chemioterapici standard come trattamento di prima linea.

"Sulla base di quello che abbiamo trovato, se un paziente ha una mutazione dnmt3a, sembra che si sta andando a voler trattare in modo molto aggressivo, forse andare direttamente al trapianto di midollo osseo o di un regime chemioterapico più intensa," dice l'autore senior Richard K. Wilson, PhD, direttore del Genome Center di Washington University e professore di genetica e di microbiologia molecolare.

Lo studio è stato condotto da un grande team di scienziati del Genome Center e il Siteman Cancer Center presso Barnes-Jewish Hospital e Washington University School of Medicine. Sono i pionieri nell'utilizzo di un approccio globale, a livello di genoma per svelare le basi genetiche del cancro. Con decodificazione del genoma - tutto il DNA - di malati di cancro e le loro cellule tumorali, che possono trovare mutazioni critiche alla radice della malattia. Poi, i ricercatori possono cercare quegli errori in altri pazienti.

La nuova ricerca si integra con il lavoro che Washington universitari scienziati genoma sono impegnati come parte di The Cancer Genome Atlas, un progetto congiunto del National Cancer Institute e il National Human Genome Research Institute di svelare le basi genetiche di più di 20 diversi tipi di cancro .

"Questa scoperta è un chiaro esempio del potere di analisi completa del genoma del cancro", spiega Francis Collins, MD, PhD, direttore del National Institutes of Health. "Utilizzando high-throughput sequenziamento del DNA, i ricercatori saranno in grado di scoprire tutti i cambiamenti genetici comuni che contribuiscono al cancro. Con tale conoscenza, sarà sviluppato un crescente elenco di trattamenti mirati, sulla base di una comprensione biologica fermo della malattia. "

I ricercatori hanno concentrato su mutazione dnmt3a dalla decodificazione del genoma di una donna morta di leucemia mieloide acuta nel suo 50s e confrontandolo con il genoma delle sue cellule tumorali. Poi hanno cercato di vedere se il gene è stato modificato in dnmt3a cellule leucemiche da 281 altri pazienti con leucemia mieloide acuta. Hanno trovato mutazioni in 62 di essi, o 21 per cento.

In particolare, però, hanno trovato mutazioni dnmt3a a 34 per cento (56 su 166) dei pazienti che erano stati classificati come "rischio intermedio", sulla base di un'analisi dei cromosomi nelle loro cellule leucemiche. I medici guardano abitualmente questi cromosomi per determinare la misura in cui essi hanno spezzato e riarrangiati stessi, un indicatore della gravità della malattia.

Più della metà dei pazienti con LMA hanno questo profilo rischio intermedio. I loro cromosomi guardare normale o avere cambiamenti molto lievi. Mentre alcuni lo fanno bene alla chemioterapia standard, molti altri fanno male. E qui sta il problema.

"Non abbiamo avuto un modo affidabile per prevedere quali di questi pazienti risponderanno al trattamento standard," dice l'autore e hematologist Timothy Ley, MD, il Lewis T. e Rosalind B. Mela Professore di Medicina e professore di genetica. "Nei casi che abbiamo studiato, le mutazioni nel gene briscola tutto dnmt3a il resto che abbiamo trovato finora per prevedere i risultati negativi in ​​AML rischio intermedio."

Come parte della nuova ricerca, i ricercatori hanno cercato di vedere quali trattamenti i pazienti che hanno ricevuto e come cavata. Quelli con mutazioni dnmt3a trattati con trapianto di midollo osseo vissuto più a lungo rispetto a quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia, ma i ricercatori avvertono che la dimensione del campione era piccola. Dicono studi di follow-up sono necessari per confermare i benefici del trapianto di midollo osseo di questi pazienti.

I pazienti oltre 60 anni cavata particolarmente male se avevano una mutazione dnmt3a. Del 17 nello studio, non ha vissuto più di 18 mesi.

I ricercatori non hanno trovato alcuna mutazione dnmt3a nei 79 pazienti in cui i cromosomi indicato che avevano un "rischio favorevole." I pazienti saranno tenuti a rispondere bene ai trattamenti standard.

AML è un cancro aggressivo di cellule che formano il sangue nel midollo osseo. Come la maggior parte dei tumori, che nasce da mutazioni che si accumulano nel DNA delle persone nel corso di molti anni e non da errori genetici ereditati presenti alla nascita.

Circa 13.000 casi AML dovrebbero essere diagnosticati negli Stati Uniti. La malattia si verifica più spesso negli adulti e diventa più difficile da trattare come pazienti di età. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per gli adulti con leucemia mieloide acuta è di circa il 20 per cento.

Il gene dnmt3a è importante durante lo sviluppo fetale ed è attiva nelle cellule che formano il sangue durante la vita di una persona. I ricercatori dell'Università di Washington non sanno ancora come le mutazioni del gene sono coinvolti nello sviluppo di AML, ma questa è una domanda chiave che stanno ora cercando di rispondere.

"Mutazioni dnmt3a sembrano essere rilevanti per come la malattia si sviluppa o progredisce perché queste mutazioni hanno un enorme impatto sul risultato", spiega Ley.

Nei pazienti che hanno studiato, i ricercatori hanno trovato 34 differenti mutazioni nel dnmt3a, sparsi in tutto il gene, che cambiano la funzione del gene in modi diversi. Indipendentemente dal tipo specifico di mutazione o la sua posizione nel gene, tutte erano collegate a scarsa sopravvivenza.

I ricercatori hanno identificato la prima mutazione dnmt3a quando sequenziato il genoma delle cellule leucemiche ottenute da una donna nel suo 50s dopo il suo AML recidiva dopo il trattamento standard. Nel 2008, il team ha riferito su Nature di aver sequenziato DNA del paziente e il DNA da un campione di cellule leucemiche prese al momento della sua diagnosi. Non avevano trovato la mutazione dnmt3a poi perché la tecnologia di sequenziamento del DNA non era così sensibile e sofisticato come lo è oggi.

Nel corso dei prossimi mesi, i ricercatori anticipano molti gruppi di ricerca verificherà propri campioni sopraelevate di cellule AML pazienti per le mutazioni dnmt3a. Se la loro convalida dati dello studio della Washington University, un test diagnostico potrebbe essere sviluppato rapidamente per identificare i pazienti con le mutazioni.

"Questo lavoro rappresenta il culmine di anni di ricerca collaborativa che si è concentrata sulla catalogazione delle mutazioni coinvolte nella AML," dice il co-autore John DiPersio, MD, PhD, la Virginia E. e Sam J. Goldman Professore di Medicina, capo della Divisione di Oncologia e vice direttore del Siteman Cancer Center. "Questa ricerca fornisce un percorso e una fondazione per fare lo stesso in tutti gli altri tumori maligni, che potrebbero portare a migliori test diagnostici e più efficaci, terapie mirate."

La ricerca è stata finanziata dal Human Genome Research Institute Nazionale, il National Cancer Institute, il Centro Nazionale per la Ricerca Risorse, tutti parte del National Institutes of Health, così come la Fondazione Ospedale Barnes-Jewish e Washington University.

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