Nelle malattie autoimmuni che colpisce milioni di persone, i ricercatori individuare i rischi genetici, colpevoli cellulari

Marzo 16, 2016 Admin Salute 0 1
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Un team di scienziati provenienti da UC San Francisco, il Broad Institute del MIT e di Harvard e Yale School of Medicine ha sviluppato un nuovo strumento matematico per sondare più a fondo banche dati del DNA esistenti. In questo modo hanno scoperto come alcune variazioni del DNA, quando ereditò, possono contribuire alla malattia.

Applicando il loro metodo di analisi dei dati da studi precedenti di 21 diverse malattie autoimmuni, il team di ricerca ha approfondito la comprensione scientifica delle basi genetiche di una vasta gamma di questi disturbi. Hanno anche trovato le cellule immunitarie specifiche più responsabile per le malattie. Il loro studio è stato pubblicato online il 29 ottobre 2014 a Nature.




I ricercatori hanno esaminato una grande quantità di dati provenienti da 39 studi su larga scala cosiddetti studi di associazione sull'intero genoma (GWAS). Squadre di scienziati negli ultimi anni hanno condotto GWAS - tipicamente arruolando migliaia di partecipanti allo studio - per identificare i grandi blocchi di DNA all'interno del genoma umano entro il quale le varianti genetiche sono implicati come fattori di rischio per malattie comuni. Ma l'esame dei dati GWAS finora ha raramente indicato proteine ​​alterate, come sorprendentemente poche varianti geniche codificanti proteine ​​all'interno di queste vaste aree del DNA sono stati associati con malattie in esame.

Invece, i rischi genetici identificati mediante GWAS più spesso sembrano essere associati con variazioni di DNA che non risiedono all'interno geni. La natura di questo rischio ha sfidato comprensione fino ad oggi, alimentando la percezione che alcuni benefici medici hanno finora emersi da studi su larga scala di variazione genetica umana condotta sulla scia del primo Progetto Genoma Umano.

Nel nuovo studio i ricercatori hanno scoperto che la presenza di specifiche varianti genetiche in diverse malattie autoimmuni può alterare modelli di attività dei geni in modi particolari che influenzano le funzioni del sistema immunitario. Ciò era vero nonostante il fatto che le varianti genetiche non sono all'interno dei geni.

Per le loro scoperte, i ricercatori hanno sviluppato software e utilizzati tecniche di sequenziamento di prossima generazione per sondare caratteristiche "epigenetici" di cellule immunitarie specializzate, in cui l'attività dei geni è influenzata senza modificare la sequenza di DNA in sé all'interno dei geni coinvolti.

Il gruppo ha scoperto che la maggioranza dei cambiamenti DNA chiave associati con malattie autoimmuni si verificano in bit funzionali di DNA nota come "enhancers".

Sebbene DNA esiste all'interno delle cellule fino, molecole filamentose, DNA possono piegare su se stessa con il supporto di proteine ​​strutturali del cromosoma, in modo che un pezzo di DNA può interagire con un altro. Enhancers piegano in questo modo di legarsi agli switch DNA che trasformano geni. In generale, gli esaltatori individuati nello studio Natura come giocare un ruolo nella malattia autoimmune sono sequenze di DNA che non corrispondono motivi DNA-sequenza precedentemente ritenuti essenziali per gli esaltatori, e non sono stati precedentemente considerati come aventi un ruolo funzionale.

"Ancora una volta, la ricerca sta rivelando un nuovo significato nel mondo di DNA una volta pensato come spazzatura - brevi sequenze di DNA apparentemente casuali che di fatto servono ruoli significativi in ​​fisiologia umana", ha detto Alex Marson, MD, PhD, UCSF Sandler Facoltà Fellow e l'autore corrispondente per lo studio.

Mappando faticosamente esaltatori di cellule immunitarie specializzate, e rintracciare pattern di attivazione del gene alterato che ha portato dalla presenza di varianti si trovano in studi GWAS, i ricercatori hanno identificato modelli di attività all'interno dei tipi di genoma e cellulari associati alle malattie autoimmuni. Molte malattie autoimmuni sono stati associati con le cellule immunitarie conosciute come T aiutanti. Gli autori suggeriscono che la variazione genetica possa essere sintonizzando la risposta di queste cellule immunitarie agli stimoli nel loro ambiente per aumentare il rischio di autoimmunità.

Marson ha avviato la collaborazione scientifica, mentre era uno studente MD/PhD ad Harvard e al MIT e un residente di medicina presso il Brigham and Women Hospital, unendo insieme con gli scienziati di alto livello per lo studio: Bradley Bernstein, MD, PhD, membro associato del Broad Institute e professore di patologia alla Harvard, e David A. Hafler, MD, professore di neurologia e immunobiologia, e presidente del Dipartimento di Neurologia a Yale. Marson e Kyle Kai-How Farh, MD, PhD, un genetista e borsista postdottorato clinica con il Broad Institute, sono co-primi autori dell'articolo Nature.

Tra le altre rivelazioni, il nuovo studio collega fortemente la causa della MS al sistema immunitario, non varianti genetiche associate con il sistema nervoso. Secondo Hafler, i risultati forniscono prove definitive che MS è una malattia autoimmune, e che il sistema immunitario svolge il ruolo primario. "Questo è molto coerente con le nuove terapie di sclerosi multipla che lavoriamo sul sistema immunitario, suggerendo che finalmente abbiamo una buona maniglia per quanto riguarda le cause della sclerosi multipla", ha detto Hafler.

La nuova capacità di associare specifiche varianti genetiche, da un lato con i circuiti delle cellule che controllano l'attività dei geni e alterano la fisiologia di specifici tipi di cellule immunitarie dall'altra consentirà ai ricercatori medici di indirizzare con maggiore precisione interventi terapeutici nelle malattie autoimmuni, al fine di smorzare aberrante fired- up risposte immunitarie, secondo Marson.

Nel suo laboratorio UCSF, Marson intende sondare più a fondo come queste varianti del DNA recentemente identificati in esaltatori colpiscono le cellule, e come i loro effetti patogeni potrebbero essere mitigati da manipolazioni del DNA effettuato utilizzando tecnologie gene editing noti come CRISPR.

Il National Institutes of Health e la National Multiple Sclerosis Society previsto finanziamento importante per lo studio.

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