New Epilessia gene identificato nei topi

Giugno 1, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori hanno identificato un nuovo gene che è mutato nei topi che sviluppano crisi epilettiche spontanee in risposta a rumori forti. La proteina del cervello colpita dalla mutazione è diverso da qualsiasi altro noti per causare l'epilessia nei topi e nell'uomo.

In un articolo pubblicato il 30 agosto 2001, numero della rivista Neuron, un gruppo di ricerca guidato da Howard Hughes Medical Institute investigatore Louis J. Ptacek presso la University of Utah ha riferito la clonazione e il sequenziamento del gene che è responsabile di una forma di audiogenico epilessia reflex nel ceppo Frings mouse. Anche se questo ceppo di topi - in cui le crisi possono essere scatenate da un forte rumore - è stato utilizzato nella ricerca per mezzo secolo, il difetto genetico alla base della malattia era stato sconosciuto.

"Il mouse Frings mostra una forma di epilessia audiogenico reflex precipitato dal suono. Si tratta di una forma comune di epilessia nei topi ed è simile alle epilessie riflesse umani attivati ​​da stimoli come luci stroboscopiche,", ha detto Ptacek. "Dal momento che gli stessi farmaci antiepilettici che funzionano in altre forme di epilessia lavorano anche in questa forma, speriamo che questo sarà un modello generalizzabile e utile di epilessia."




In precedenti lavori, Ptacek ed i suoi colleghi si strinsero la ricerca per il difetto Frings per una regione di DNA, o locus, il topo cromosoma 13. Rispetto ad altri modelli murini di epilessia audiogenico, dove le mutazioni si pensava risiedere loci multipla, il Frings topi sembrava essere insolito perché la loro mutazione era in un singolo locus.

Dopo aver ristretto la loro ricerca, Ptacek e colleghi poi hanno cercato di mappare questo locus abbastanza finemente per identificare il gene-malattia specifica. "E 'stata solo una questione di forza bruta, in cui abbiamo generato una colonia di milleduecento topi e eseguito genotipizzazione su di loro per casa sul gene", ha detto Ptacek.

"Alla fine, abbiamo localizzato il gene precisamente trentaseimila paia di basi e solo sequenziato che tutta la regione." Sequenziamento del DNA ha mostrato che solo un gene si trovava all'interno del locus, ha detto Ptacek. E all'interno di tale gene, Ptacek ed i suoi colleghi hanno trovato una sola eliminazione di una coppia di basi di DNA che ha creato un segnale di arresto che troncato la proteina normale, e reso esso non funzionali. Lo scienziato chiamato il Mass1 gene, per "monogenica audiogenico sequestro-sensibili."

"Abbiamo incontrato un tocco affascinante che complicato le cose", ha detto Ptacek. "Nel confronto tra altri ceppi di topi strettamente correlati a Frings, abbiamo trovato uno che aveva molti degli stessi polimorfismi genetici, ma non la cancellazione. Tuttavia un altro ceppo, chiamato BUB/Bnj, ha avuto la stessa delezione, ma non si sapeva soffrire convulsioni audiogenico . Così, abbiamo pensato che potremmo avere un problema serio per dimostrare che questa soppressione ha causato l'epilessia. "

Gli scienziati hanno scoperto che a causa della perdita di udito, questi topi perdono la loro suscettibilità a sequestro durante la maturazione e, quindi, non avrebbe risposto a sound-crisi che induce. Quando i ricercatori hanno testato topi giovani BUB/Bnj, tutti loro hanno mostrato tali sequestri. Questo risultato, ha detto Ptacek, ha chiaramente dimostrato che la mutazione del gene Mass1 causato epilessia audiogenico.

Analisi della struttura proteica Mass1 rivelato che non assomigliava alcuna proteine ​​note, in particolare canali ionici che sono noti per causare malfunzionamenti in altre forme di epilessia. Tuttavia, ha detto Ptacek, la proteina ha più regioni che assomigliano a quelli delle proteine ​​leganti il ​​calcio, suggerendo un possibile ruolo nella regolazione del flusso di calcio nei neuroni.

"Siamo nelle prime fasi di studio della proteina e dove si trova, ed è stato un problema molto difficile", ha detto Ptacek. "Una complicazione interessante è che l'RNA messaggero che è codificato dal gene Mass1 è così basso in quantità nel topo che è rilevabile."

Ptacek ed i suoi colleghi sono stati in grado di rilevare il gene inizialmente la solita tecnica di creazione di una libreria di DNA complementare al messaggero RNA della cellula e cercare quella libreria. La scarsità di RNA messaggero (mRNA) potrebbe essere dovuto a una serie di fattori, ha detto Ptacek. "È possibile che la cellula ha bisogno solo piccole quantità di proteine ​​Mass1 o che è altamente stabile e non deve essere prodotto in grandi quantità," ha detto. Un'altra teoria è che Mass1 mRNA potrebbe rapidamente degradare o potrebbe essere presente solo durante lo sviluppo embrionale del cervello di circuiti cerebrali filo correttamente.

Gli scienziati stanno sviluppando anticorpi alla proteina Mass1 da utilizzare a rintracciare la sua posizione e le interazioni con altre proteine. Gli scienziati hanno anche identificato il gene omologo umano Mass1, detto Ptacek. Inoltre, stanno collaborando con altri scienziati che hanno individuato una famiglia il cui appare epilessia essere causata da una mutazione nello stesso locus come il gene Mass1 umana. I ricercatori sperano di essere in grado di determinare se Mass1 umana è la causa di questo epilessia.

"Crediamo che questa proteina rappresenta una interessante opportunità di comprendere un meccanismo completamente diverso di epilessia", ha detto. "La proteina potrebbe potenzialmente essere un bersaglio terapeutico, dal momento che tutti gli attuali farmaci anti-convulsivanti agire contro i canali ionici. E anche se questi farmaci funzionano molto bene su diversi tipi di epilessia ci sono ancora molti i pazienti il ​​cui epilessia non risponde a loro."

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