New Ereditato malattia può causare precoce rottura aortica

Marzo 13, 2016 Admin Salute 0 1
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I ricercatori hanno identificato una nuova sindrome ereditaria che può causare aorta del cuore di rottura prima di altre sindromi in aneurismi, come la sindrome di Marfan. Hanno detto che la sindrome di recente identificato è una malattia relativamente comune, che può essere corretta con la chirurgia se è diagnosticato precocemente.

I ricercatori hanno anche scoperto che la nuova malattia genetica offre lezioni importanti circa le complessità di malfunzionamenti che causano malattie in un particolare gene che produce il recettore per una proteina nota come fattore di crescita trasformante beta (TGFβ).

TGFβ è un messaggero chimico che influenza la crescita e altre funzioni fisiologiche di cellule. I recettori sono proteine ​​incorporati nelle membrane delle cellule, che attivano le risposte delle cellule quando un messaggero chimico, come TGFβ inserisce in loro.




I ricercatori, guidati da Howard Hughes Medical Institute investigatore Harry C. Dietz, pubblicato la loro scoperta della nuova sindrome in una pubblicazione online anticipo il 30 gennaio 2005 nella rivista Nature Genetics. Dietz ei suoi colleghi della Johns Hopkins School of Medicine hanno collaborato agli studi con ricercatori di Ghent University Hospital in Belgio, McGill University in Canada, Northwestern University School of Medicine, University of Wuerzberg in Germania, e New York University School of Medicine.

Secondo Dietz, c'era stato un notevole controversia se mutazioni nel recettore del TGF possono causare la sindrome di Marfan, una malattia genetica che colpisce i tessuti connettivi e provoca la dilatazione dei vasi sanguigni e delle valvole cardiache. Le persone con la malattia può soffrire brusco, letale rottura dell'aorta. Era noto che una causa genetica alla base della sindrome di Marfan è una carenza della proteina strutturale fibrillina-1, ha detto Dietz.

Tuttavia, ha detto, alcuni individui avevano sintomi che assomigliavano sindrome di Marfan, ma non soddisfacevano tutti i criteri diagnostici per la malattia. "E 'stato un grande punto interrogativo nella mente di tutti su quello che tutto questo significa", ha detto Dietz. "Ci vedevamo persone nella nostra clinica con forme ereditarie di aneurisma aortico che non hanno avuto la sindrome di Marfan, ma che ha avuto un certo numero di caratteristiche distintive. Questi occhi molto distanziati inclusi, palatoschisi, ugola divisa, e la fusione prematura delle ossa del cranio . Queste persone avevano aneurismi che si sono comportati in modo diverso da qualsiasi altro in precedenza descritti ereditaria forma di aneurisma aortico.

"Gli aneurismi in tali pazienti sono stati ampiamente distribuiti in tutta la circolazione arteriosa, piuttosto che strettamente alla radice aortica vicino al cuore", ha detto Dietz. "Erano molto aggressivi nella prima infanzia e spesso ha portato alla morte, e anche loro sono stati dimostrati per strappare e cedere ad una dimensione più piccola che non è stato associato con il rischio in qualsiasi altra nota sindrome di aneurisma aortico."

Analisi dei tessuti di questi pazienti suggerito che avevano disturbi fondamentali nel comportamento delle loro celle, detto Dietz. I ricercatori hanno considerato difetti del recettore TGFβ come una possibile causa, perché gli studi su topi avevano dimostrato TGFβ segnalando di essere importante per lo sviluppo dei vasi sanguigni, e il volto e del cranio.

Analisi di un tipo di TGFβ gene del recettore in dieci famiglie con la malattia ha rivelato che sei di queste famiglie avevano mutazioni che potrebbero essere previsti per ridurre la segnalazione. Le mutazioni sono stati trovati in una sola delle due copie del gene in queste famiglie.

"E 'stata una curiosa scoperta, perché avevamo già associato troppo TGFβ segnalazione con le caratteristiche della sindrome di Marfan", ha detto Dietz. "Ma qui è stato un suggerimento che troppo poco segnalazione TGFβ potrebbe portare a manifestazioni di questa nuova condizione, che ha avuto una certa sovrapposizione con la sindrome di Marfan.

"Abbiamo ragionato che potrebbe essere possibile che una mutazione che ha causato troppo poco segnalazione potrebbe portare ad eventi di compensazione che potrebbero portare ad un eccesso di segnalazione TGFβ,", ha detto Dietz. Quando gli scienziati hanno analizzato l'attività genetica nei tessuti dei pazienti, hanno scoperto che molti geni regolati da TGFβ erano, infatti, cronicamente overactivated.

"Quando abbiamo analizzato campioni di cellule della parete aortica da questi pazienti, abbiamo trovato l'iperespressione di geni TGFβ-responsivi come geni del collagene e la crescita del tessuto connettivo fattore gene", ha detto Dietz. Hanno anche trovato prove di attivazione lungo la via di segnalazione regolata da TGFβ.

Inoltre, nelle altre quattro famiglie con la malattia, i ricercatori hanno trovato mutazioni in un secondo tipo di recettore TGFβ che coopera con il primo tipo di propagare segnalazione nella cella.

Dietz ha sottolineato che i risultati dimostrano l'importanza di tener conto dei meccanismi di compensazione per capire l'origine della malattia genetica. "Dobbiamo rispettare la complessità dei sistemi biologici", ha detto. "E 'facile dedurre che in un sistema artificiale strettamente controllata, quando si prende via la metà del recettore, si dovrebbe ottenere meno segnalazione Ma questo disturbo dimostra che si deve rispettare il fatto che non si tratta di un sistema completamente controllata;. Che non ci sono tentativi di compensazione nei sistemi biologici. Tali effetti compensativi stanno per essere difficile da prevedere con certezza, ma hanno importanti implicazioni per la comprensione della patogenesi della malattia e lo sviluppo di nuove strategie di trattamento. "

Così, Dietz ei suoi colleghi stanno progettando ulteriori studi di famiglie con la malattia, così come i modelli di mouse, per comprendere le complessità di tali disturbi di segnalazione e le modalità per il trattamento migliore di loro.

Ha detto che ci sono farmaci sul mercato che sia abbassare la pressione sanguigna e ridurre segnalazione TGFβ. Mentre tali farmaci potrebbero essere una "pallottola magica" che sia allevia sollecitazioni sull'aorta fragile e corregge segnalazione cellulare alterato, Dietz sottolineato che gli effetti molecolari di tali farmaci potrebbe anche essere dannosa in alcuni tessuti e in selezionati punti critici sviluppo ".

Dietz ha sottolineato che il riconoscimento precoce clinica del nuovo disordine è fondamentale per il trattamento. "Questa nuova sindrome sembra essere relativamente comune, e può causare la rottura aortica prima di altre sindromi in aneurismi," ha detto. "Vorremmo medici di sapere che ci sono importanti, le caratteristiche univoche distintive di questa nuova sindrome che sono diversi da sindrome di Marfan e altre forme di aneurisma aortico.

Abbiamo dimostrato che, una volta diagnosticata, la chirurgia ha successo se fatto presto in individui con questa nuova sindrome. "Secondo Dietz, tale diagnosi sarà necessario andare oltre l'uso di ecocardiogrammi e ascolta il cuore suoni. Passi aggiuntivi, come la visita di una fessura ugola e grandi occhi-set e l'esecuzione di un tridimensionale scansioni tomografiche computerizzate sono necessari per diagnosticare la sindrome, ha detto.

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