New orale angiogenesi Inhibitor offre un potenziale tossico terapia per una vasta gamma di tumori

Giugno 4, 2016 Admin Salute 0 1
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

I risultati sono stati pubblicati online il 29 giugno dalla rivista Nature Biotechnology.

Perché è tossico e può essere assunto per via orale, il farmaco, chiamato Lodamin, può essere utile come terapia preventiva per i pazienti ad alto rischio per il cancro o come terapia di mantenimento cronica per una varietà di tumori, impedendo la formazione di tumori o ricorrente bloccando la crescita dei vasi sanguigni per dar loro da mangiare. Lodamin può essere utile anche in altre malattie che coinvolgono aberrante crescita dei vasi sanguigni, come l'età degenerazione maculare e l'artrite.

Sviluppato da Ofra Benny, PhD, in laboratorio dei bambini del defunto Judah Folkman, MD, Lodamin è una riformulazione romanzo lento rilascio di TNP-470, un farmaco sviluppato quasi due decenni fa da Donald Ingber, MD, PhD, poi un collega nel laboratorio di Folkman, e uno dei primi inibitori dell'angiogenesi di sottoporsi a test clinici. Negli studi clinici, TNP-470 soppresso sorprendentemente vasta gamma di tumori, tra cui tumori metastatici, e ha prodotto un paio di remissioni complete. Le prove sono state sospese nel 1990 a causa di effetti collaterali neurologici che occasionalmente si sono verificati a dosi elevate, ma rimane uno dei inibitori dell'angiogenesi ampio spettro conosciuti.




Lodamin sembra mantenere la potenza e ampio spettro di TNP-470 di attività, ma senza neurotossicità rilevabile e notevolmente migliorato la disponibilità orale. Mentre un certo numero di inibitori dell'angiogenesi, come Avastin, sono ora disponibili in commercio, la maggior parte bersaglio solo singoli fattori angiogenici quali VEGF, e sono approvati solo per un piccolo numero di tumori specifici. Al contrario, Lodamin impedito la crescita capillare in risposta ad ogni stimolo angiogenico testato. Inoltre, in modelli murini, Lodamin ridotto metastasi epatiche, una complicazione fatale di molti tumori per i quali non esiste un buon trattamento.

"Il successo del TNP-470 in fase I e II di sviluppo clinico aperto anti-angiogenesi come una nuova modalità di terapia del cancro, insieme con la chemioterapia convenzionale, la radioterapia e approcci chirurgici", afferma Ingber, il direttore ora co-interim del Vascular Biology Program presso bambini.

TNP-470 è stato riformulato diversi anni fa da Ronit Satchi-Fainaro, PhD, un borsista postdottorato nel laboratorio di Folkman, che attaccato un grande polimero per evitare che attraversare la barriera emato-encefalica (Cancer Cell, marzo 2005). Quella formulazione, Caplostatin, non ha neurotossicità ed è in fase di sviluppo per gli studi clinici. Tuttavia, deve essere somministrato per via endovenosa.

Benny ha un altro approccio, allegando due polimeri brevi (PEG e PLA) a TNP-470. Sperimentando con polimeri di diversa lunghezza, ha trovato una combinazione che ha formato stabile, "pom-pom" nanoparticelle sagomate conosciuti come micelle polimeriche, con TNP-470 al centro. I polimeri (sia approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato in commercio) proteggono TNP-470 dalla ambiente acido dello stomaco, permettendo così di essere assorbito intatto se assunto per via orale. Le micelle raggiungono il tumore, reagiscono con l'acqua e si rompono, rilasciando lentamente il farmaco.

Testato sui topi, ha avuto un aumento Lodamin significativamente emivita, selettivamente accumulata nel tessuto tumorale, angiogenesi bloccato, e significativamente inibito la crescita tumorale primaria in modelli murini di melanoma e il cancro ai polmoni, senza effetti collaterali apparenti se usato a dosi efficaci. Prove successive suggeriscono che Lodamin mantiene insolitamente ampio spettro di TNP-470 di attività. "Non avevo mai aspettato un forte effetto su questi modelli tumorali aggressive", dice Benny.

In particolare, Lodamin accumulato nel fegato senza causare tossicità, impedendo metastasi epatiche e prolungare la sopravvivenza. "Questa è stata una delle cose più sorprendenti che ho visto", dice Benny. "Quando ho guardato il fegato dei topi, il gruppo trattato era quasi pulito Nel gruppo di controllo non si poteva riconoscere i fegati -.. Che erano una massa di tumori"

TNP-470 si ha una storia interessante. E 'stato derivato da fumagillina, uno stampo con forti effetti anti-angiogenici, che Ingber scoperto casualmente mentre la coltura di cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni). Ingber notato che in alcuni piatti - quelli contaminati con lo stampo - le cellule cambiato la loro forma arrotondando, un comportamento che inibisce la crescita delle cellule dei capillari. Ingber coltura del fungo, trascurando la politica di laboratorio, che ha chiesto per la cultura contaminata per essere evacuati immediatamente. Lui e Folkman successivamente sviluppato TNP-470, un analogo sintetico fumagillina, con l'aiuto della Takeda Chemical Industries in Giappone (Nature, dicembre 1990). Essa ha mostrato attività contro decine di tipi di tumore, anche se il suo meccanismo d'azione è solo parzialmente noto.

"E 'stata una evoluzione", dice Benny, "dal fumagillina al TNP-470 per Caplostatin a Lodamin."

Lodamin e Caplostatin sono stati opzionati per lo sviluppo clinico da SynDevRx, Inc., una società di biotecnologie con sede in Massachussets Cambridge,. Benny, che viene da Israele, ha coniato il nome Lodamin dall'ebraico. ("Lo dam" significa "niente sangue"). Continua a studiare gli effetti di Lodamin in altri modelli animali di cancro, e in degenerazione maculare con Robert D'Amato, MD, PhD, nel programma di biologia vascolare.

Folkman, autore maggiore della carta Lodamin, morì improvvisamente nel mese di gennaio, pochi giorni dopo Benny ha presentato la carta per la pubblicazione. Il documento, una parte della sua eredità, è dedicato alla sua memoria.

Lo studio è stato sostenuto in parte dal Dipartimento della Difesa statunitense.

(0)
(0)

Commenti - 0

Non ci sono commenti

Aggiungi un commento

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Caratteri rimanenti: 3000
captcha