Non tutti 'colesterolo buono' è 'buono': Raising HDL non un percorso sicuro per contrastare le malattie cardiache

Marzo 26, 2016 Admin Salute 0 2
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Un nuovo documento pubblicato online su The Lancet contesta l'assunto che l'aumento HDL di una persona - il cosiddetto "colesterolo buono" - necessariamente ridurre il rischio di un attacco di cuore. La nuova ricerca sottolinea il valore di usare approcci genetici per verificare ipotesi biologiche sulle malattie umane prima di sviluppare farmaci specifici. Un team guidato da ricercatori del Broad Institute e del Massachusetts General Hospital (MGH) esplorato naturalmente variazioni genetiche negli esseri umani per testare la connessione tra i livelli di HDL e attacco di cuore. Studiando i geni di circa 170.000 persone, il team ha scoperto che, se esaminato insieme le 15 varianti-HDL sollevare hanno provato non riducono il rischio di attacco di cuore.

"E 'stato ipotizzato che se un paziente, o un gruppo di pazienti, hanno fatto qualcosa per provocare i loro livelli di HDL a salire, allora si può tranquillamente assumere che il rischio di attacco di cuore andrà giù", ha detto l'autore senior Sekar Kathiresan, direttore della prevenzione cardiologia presso MGH, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, e membro associato del Broad Institute. "Questo lavoro mette in discussione fondamentalmente questo."

Ognuna delle varianti Kathiresan ei suoi colleghi hanno studiato riflette potenzialmente modi diversi il corpo potrebbe aumentare HDL. I risultati sollevano interrogativi importanti sul fatto che lo sviluppo di farmaci contro i geni esplorati in questo studio, che coinvolge un team internazionale di ricercatori per riunire i campioni dei pazienti, si dimostrerà efficace nel ridurre il rischio di attacco di cuore in tutta la popolazione.




"Il nostro studio mette in evidenza il valore delle informazioni genetiche umane per la comprensione della biologia della malattia prima di sviluppare e testare farmaci in clinica," ha detto il co-autore David Altshuler, direttore del Programma di Medicina e Genetica delle Popolazioni al Broad Institute e Harvard Medical School professore MGH. "Questo tipo di ricerca non è sulla previsione personalizzata - anzi, si tratta di meccanismi di analisi e ipotesi terapeutiche prima scoperta di nuovi farmaci."

Nel sangue, il colesterolo è trasportato da particelle chiamate lipoproteine, che vengono in diverse dimensioni e densità. Questi includono HDL, o lipoproteine ​​ad alta densità e LDL, o lipoproteine ​​a bassa densità. C'è una connessione ben studiato tra LDL elevato, spesso chiamato il "colesterolo cattivo", e attacco di cuore. Decenni di ricerca, compresi gli studi di malattie genetiche negli esseri umani e la scoperta del recettore LDL e il suo ruolo nella regolazione del colesterolo, hanno aperto la strada per lo sviluppo di farmaci salva-vita conosciute come statine. Questo lavoro ha dimostrato oltre ogni ragionevole dubbio che molti metodi diversi per ridurre i livelli di LDL di una persona ridurre il rischio di malattie cardiache.

Studi su larga scala di variazione genetica legata al LDL sono state rivelatrici, ma i dati sulla HDL non sono così chiare. Più di 30 anni fa, gli studi epidemiologici umani prima rivelato un'associazione tra HDL e il rischio di attacco di cuore: più alto è il livello, minore è il rischio. Esperimenti in cellule e topi supportano ulteriormente l'idea e suggeriscono che HDL è protettivo perché può rimuovere il colesterolo dai siti in cui si può fare danni.

Tuttavia, è stato difficile per i ricercatori di dimostrare definitivamente che l'aumento dei livelli di HDL è utile, principalmente per due motivi. In primo luogo, lo studio di malattie genetiche umane in cui gli individui hanno livelli di HDL molto bassi non hanno dato risposte definitive per quanto riguarda l'impatto sulla attacco di cuore. E in secondo luogo, perché non esistono attualmente farmaci che specificamente elevano i livelli di HDL, è stato difficile da dimostrare nell'uomo che tale intervento sarà ridurre il rischio di attacco di cuore.

"Ci sono molti biomarcatori misurabili nel sangue che traccia con la malattia, ma solo un numero molto piccolo sono in realtà causale e direttamente partecipare", ha detto il primo autore Benjamin Voight, che da quando ha completato questo lavoro ha lasciato il largo e MGH per una posizione come assistente professore presso l'Università della Pennsylvania. "La ragione per cui si vuole distinguere tra causali e non causali biomarcatori è a causa delle implicazioni per la terapia."

Per indagare, Kathiresan collaborato con colleghi MGH, il Broad Institute, e oltre, compresi Voight e co-autore prima Gina Peloso. Insieme, i ricercatori hanno esaminato il genoma umano per chiedere aiuto.

Gli individui tipicamente portano due copie di ogni gene nel genoma; che copia un bambino eredita da ciascun genitore è essenzialmente una decisione casuale, come lanciare una moneta. Questo fenomeno, a volte chiamato "randomizzazione mendeliana," fornisce un potente mezzo di collegamenti di prova tra geni, biomarcatori, e la malattia - simile al modo in cui studi clinici randomizzati controllati in grado di valutare l'efficacia di nuovi farmaci.

Utilizzando questa tecnica, i ricercatori studiano due gruppi di persone - quelli che trasportano una particolare variante del gene, e quelli che non lo fanno. Quando sufficientemente grandi gruppi sono studiati, entrambi i gruppi dovrebbero essere simili in tutti i fattori, tranne per la variante gene specifico o biomarker di interesse, consentendo ai ricercatori di casa se il biomarker effettivamente provoca una particolare caratteristica o condizione. Sfruttando questo metodo, Kathiresan e il suo team testato se alcune varianti genetiche che possono comporre i livelli di HDL di una persona influenzano la probabilità di sviluppare infarto.

Che cosa hanno trovato è stato sorprendente. Gli individui che portavano una particolare variazione in un gene chiamato lipasi endoteliale avevano livelli di HDL che sono stati elevati circa 6 mg/dl, o il 10% - una variazione attesa per ridurre il rischio di attacco di cuore di circa il 13%. Tuttavia, questi individui non hanno mostrato alcuna differenza nella loro rischio di malattie cardiache rispetto alle persone senza la variante.

Allo stesso modo, i ricercatori hanno identificato un panel composto non solo uno, ma 14 diverse varianti-HDL aumentare. Essi hanno ideato un sistema di punteggio basato sul numero totale di copie del gene varianti una persona porta - da 0 a 28 - e poi chiesto se tale punteggio riguarda il rischio di infarto. Anche qui hanno scoperto alcuna associazione.

Kathiresan sottolinea che tali risultati non diminuiscono il valore dei livelli di HDL come predittore - un cosiddetto biomarker - che può aiutare a stimare la probabilità di una persona andando a sviluppare infarto. "Sappiamo che HDL è un grande biomarker - è molto utile per identificare soggetti a più alto rischio di avere un attacco di cuore in futuro", ha detto Kathiresan. "Ma abbiamo dimostrato che non si può supporre che l'aumento HDL da qualsiasi meccanismo di aiutare i pazienti. Forse esistono altri meccanismi che possono ridurre il rischio, ma dovremo continuare a cercare per loro."

"Ci vuole un decennio o più, e costa fino a centinaia di milioni di dollari, alla scoperta di un farmaco e portare a termine gli studi clinici. Eppure, la stragrande maggioranza di questi studi clinici fallire a causa della mancanza di efficacia o tossicità", ha detto Altshuler . "La genetica umana offre un valido approccio per valutare l'ipotesi terapeutica sottostante prima di spendere così tanto tempo e denaro per la scoperta di farmaci, consentendo l'industria spera di concentrare le risorse su ipotesi che hanno più probabilità di essere sicuro ed efficace nei pazienti."

Altri collaboratori di studio dal Broad Institute includono Christopher Newton-Cheh, Kiran Musunuru, James Pirruccello, Paul de Bakker, Mark Daly, Candace Guiducci, Noel Burtt, Aarti Surti, Elena Gonzalez, Shaun Purcell, e Stacey Gabriel.

Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health, il Wellcome Trust, Unione europea, British Heart Foundation e del ministero federale tedesco dell'Istruzione e della Ricerca.

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