Normale enzima aiuta un mutante per alimentare la crescita di tumori del sangue

Giugno 16, 2016 Admin Salute 0 1
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Rafforzare la necessità di guardare al di là alterazioni genomiche per comprendere la complessità del cancro, i ricercatori del Dana-Farber/Cancer Boston bambini e disturbi del sangue Centro rapporti che un enzima normale chiamato coppie SYK con FLT3, l'enzima più comunemente mutato trovato in leucemia mieloide acuta ( AML), per promuovere la progressione della malattia. Questa partnership molecolare promuove anche la resistenza delle cellule AML 'al trattamento con farmaci FLT3 blocco, potenzialmente spiegare il relativamente povero proiezione di inibitori FLT3 in diversi studi clinici. In un modello animale di AML, il trattamento con una combinazione di FLT3- e SYK-farmaci inibitori è risultata significativamente più efficace del trattamento con farmaci da soli.

I risultati, pubblicati 10 febbraio sulla rivista Cancer Cell, sollevano le speranze che le strategie di trattamento che si concentrano su entrambi gli enzimi contemporaneamente potrebbero contribuire a portare i trattamenti a bersaglio molecolare per AML, un tumore del sangue comune. Lo studio può anche avere implicazioni più ampie per come i medici si avvicinano lo sviluppo di tali trattamenti e comprendere i meccanismi alla base di resistenza al trattamento in altri tumori.

Circa 14.600 americani sono tenuti a essere diagnosticati con AML quest'anno; i bambini rappresentano circa il 18 per cento dei pazienti. La prospettiva generale per i pazienti con LMA è mista; mentre la maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide acuta raggiungere la remissione con il trattamento, molti ricaduta. Le cellule tumorali di circa il 20 per cento degli adulti e il 15 per cento dei pazienti con LMA infanzia porto un'alterazione genomica chiamato FLT3-ITD, in quali segmenti di enzima FLT3 sono duplicati più volte, rendendo l'enzima iperattivo.




"I pazienti il ​​cui AML cellule esprimere FLT3-ITD sono tra il gruppo di rischio più elevato di pazienti con leucemia mieloide acuta", dice l'autore senior dello studio, Kimberly Stegmaier, MD, del Dana-Farber/Ematologiche Neoplasie centro di Boston per bambini. "La loro AML è particolarmente difficile da trattare."

FLT3 è una chinasi, un interruttore molecolare che sbaraglia i segnali di crescita, la divisione e altri processi all'interno delle cellule. Molti tumori porto mutazioni o altre alterazioni che lasciano chinasi bloccato in posizione "on". Questa conoscenza ha gettato le basi per la rivoluzione trattamento del cancro mirata inaugurato da imatinib (Gleevec), che ha fatto un altro tumore del sangue, la leucemia mieloide cronica, una malattia cronica controllabile per molti pazienti.

Tuttavia, i pazienti con leucemia mieloide acuta non hanno ancora beneficiato di quella rivoluzione. I ricercatori e le aziende farmaceutiche stanno attivamente lavorando su inibitori FLT3, ma ad oggi questi sforzi sono stati ostacolati dalla scarsa efficacia e le preoccupazioni circa la resistenza ai farmaci.

Nel 2009, il laboratorio di Stegmaier scoperto che SYK, una chinasi che aveva attirato l'attenzione per il suo ruolo in altri tumori maligni, potrebbe essere un potenziale bersaglio di farmaci in AML. A differenza di altre chinasi cancro-associata, SYK subisce raramente mutazioni o altre alterazioni genomiche nelle cellule tumorali, rimanendo nella sua forma normale o "wild-type".

Per capire meglio il ruolo di SYK in AML, in questo studio, Stegmaier, autore principale Alexandre Puissant, PhD, del Dana-Farber/Boston bambini, e loro collaboratori proiettato linee cellulari AML a rivelare l'intera gamma di interazioni molecolari dell'enzima. Hanno trovato prove di forti interazioni tra wild-type SYK e FLT3 mutato, in particolare FLT3-ITD.

"Volevamo capire gli effetti oncologici cooperativi con cui SYK contribuisce a AML", spiega Stegmaier. "Il concetto di un enzima normale aiutare uno mutante non è ancora stato ampiamente esplorato, e così siamo stati entrambi sorpresi e contenti di vedere FLT3-ITD venire come ad alta priorità colpito nostri schermi."

Attraverso esperimenti di linee cellulari, campioni elementari e modelli animali, il team di ricerca ha scoperto che SYK e interazioni FLT3-ITD di sono un ingrediente chiave nella progressione di malattie mieloproliferative, una malattia delle cellule del sangue correlati, in AML. Continua crescita cellule AML 'dopo aver maligna anche invocato queste interazioni.

Inoltre, il team ha scoperto che la forma iperattivata di SYK può promuovere resistenza al-FLT3 di targeting droga quizartinib (AC220, Ambit Biosciences). Potrebbero superare questa resistenza con una combinazione di quizartinib e PRT062607 molecola di SYK-bloccante (Portola Pharmaceuticals), aumentando in modo significativo la sopravvivenza e ridurre i segni della malattia in un modello di topo FLT3-ITD AML.

Evidenziando rilevanza clinica i loro risultati ", i ricercatori hanno trovato una forte attività SYK in cellule di pazienti FLT3-ITD AML. Le cellule erano anche molto sensibile alla inibizione SYK.

"Questi dati confermano che SYK è un obiettivo importante nella LAM," Stegmaier afferma. "Essi suggeriscono inoltre che le interazioni tra chinasi oncologici ed altri enzimi wild type SYK o possono contribuire alla resistenza di inibitori della chinasi in senso più ampio."

Stegmaier osserva che nel corso di questa ricerca, il team ha sviluppato una suite di strumenti che potrebbe rivelarsi prezioso per i futuri studi clinici di trattamenti con inibitori SYK o inibitori SYK in combinazione con inibitori FLT3.

"Non abbiamo solo identificato SYK come obiettivo trattamento candidato in AML, ma abbiamo anche identificato una specifica popolazione di pazienti con leucemia mieloide acuta maggiori probabilità di rispondere agli inibitori SYK: pazienti con mutazioni FLT3," dice. "Inoltre, abbiamo sviluppato strumenti per identificare i pazienti con alti livelli di SYK e FLT3 attivazione e può monitorare questi due obiettivi, mentre i pazienti ricevono il trattamento. Biomarcatori predittivi di risposta sono sempre più importanti per lo sviluppo di studi clinici efficaci di terapie mirate."

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