Novel cellule staminali umane a base del modello della Sclerosi Laterale Amiotrofica apre le porte per lo screening Drug Rapid

Aprile 11, 2016 Admin Salute 0 2
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Per arrivare alla radice di questo rapporto complicato, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies per la prima volta stabilito un cellule staminali embrionali umane (hESC) sistema per la modellazione basata su SLA. Il loro studio ha confermato che gli astrociti umani disfunzionali si rivoltano contro le loro accuse e uccidono i neuroni motori sani. Ma soprattutto, trattando le cellule coltivate con apocinina, un potente antiossidante, scongiurata morte motoneurone causata da astrociti malfunzionamento.

I loro risultati, che appaiono nel 4 dicembre della rivista Cell Stem Cell, forniscono una nuova visione dei percorsi tossici che contribuiscono alla morte dei motoneuroni nella SLA e aprono nuove possibilità per gli esperimenti di screening tossicodipendenti umana ALS in vitro modelli, così come interventi clinici che utilizzano terapie cellulari basate astrociti-.




"Una varietà di farmaci che avevano dimostrato una significativa efficacia in modelli di topo non ha mantenuto la promessa in entrambi gli studi preclinici e clinici," afferma Fred H. Gage, Ph.D., professore del Laboratorio di Genetica, che ha condotto lo studio . In realtà, un solo farmaco-riluzole- è stato approvato dalla FDA per il trattamento di SLA, e rallenta solo il decorso della malattia di due mesi.

"Vi è un urgente bisogno di nuovi modelli di SLA che hanno il potenziale di tradurre in studi clinici e che potrebbe, come minimo, essere utilizzato in combinazione con i modelli murini per verificare farmaci e bersagli farmacologici", afferma Gage.

SLA, conosciuta anche come morbo di Lou Gehrig, è stato chiamato dopo il mitico slugger New York Yankee che ha prestato il suo nome alla misteriosa malattia più di 60 anni fa. Di solito fatale, i neurodegenerative malattia attacca i motoneuroni che controllano il movimento volontario, che porta alla paralisi progressiva e atrofia muscolare.

Anche se ALS è stato primo classificato come una malattia oltre 140 anni fa, ci sono ancora alcuni indizi utili alla sua causa. Un passo importante verso la comprensione della malattia è arrivata quando gli scienziati hanno scoperto che la SLA può essere indotta da mutazioni ereditarie nel gene che codifica per l'enzima SOD1, abbreviazione di superossido dismutasi 1. Questo enzima protegge il corpo dai danni causati dai radicali liberi, molecole altamente reattive prodotte da cellule durante il metabolismo normale.

Motoneuroni spinali esprimono alti livelli di SOD1, che molti pensavano inizialmente potrebbe spiegare la loro vulnerabilità selettiva. Ma presto, esperimenti topi hanno rivelato che la degenerazione dei motoneuroni non è necessariamente associata con l'espressione di SOD1 difettoso nei motoneuroni per sé, ma piuttosto con la sua espressione in un numero critico di cellule di supporto adiacenti.

Poiché la maggior parte trattamenti che hanno lavorato in modelli murini di SLA non all'altezza delle aspettative in studi preclinici e clinici, ricercatore post-dottorato e primo autore M. Carol Marchetto, Ph.D., cercato un'alternativa: "I topi transgenici che contengono le forme umane mutato di SOD1 sono stati molto utili per studiare l'insorgenza della malattia e la progressione. Ma abbiamo sentito che i modelli di coltura cellulare utilizzando sia i neuroni umani e astrociti potrebbero potenzialmente essere molto utile per lo screening di stupefacenti e, in qualche misura, terapie di sostituzione cellulare. "

Per scoprire il contributo degli astrociti a umana degenerazione dei motoneuroni, Marchetto primo blandito hESCs di differenziarsi in motoneuroni attraverso una serie di manipolazioni fisiche e l'esposizione ad una serie di fattori di crescita. Quando lei co-coltura queste cellule con astrociti umane che esprimono una forma mutata della SOD1, il numero di neuroni motori vivi nella scatola di Petri sono crollati. "In presenza della mutazione, gli astrociti attivano una risposta infiammatoria e ha iniziato la produzione di specie reattive dell'ossigeno, un marchio di garanzia di SLA", dice Marchetto.

Quando queste cellule trattate con antiossidanti noti come apocinina, che si trova in molte piante, epicatechina, uno degli ingredienti benefici nel tè verde e cioccolato, o acido alfa-lipoico, che viene prodotta dal corpo, la percentuale di astrociti zangolatura out dannose specie reattive dell'ossigeno sono notevolmente diminuite. Non solo, quando ha trattato motoneuroni in coltura in presenza di astrociti mutanti, apocinina, l'unica testata in una co-coltura esperimento-aiutato motoneuroni sopportare il loro ambiente non-più-solidale.

"Crediamo che possiamo usare questo sistema come un test di screening rapido per i farmaci danno ossidativo di individuare i migliori candidati per successivi esperimenti di co-coltura a lungo termine", dice Marchetto.

Mentre la ricerca sugli effetti della mutazione del gene SOD1 sta fornendo importanti indizi sulle possibili cause della morte dei motoneuroni, solo una piccola parte di tutti i casi di SLA sono in realtà dovuti alla mutazione; Esistono chiaramente altre cause genetiche non ancora identificati.

"I rapidi progressi nella tecnologia delle cellule staminali indotte pluripotenti presto permetterà di generare cellule staminali paziente-specifici che possono essere utilizzati nel nostro test di co-coltura di approfondire la conoscenza sulle diverse cause della SLA", afferma Gage.

Questo studio è stato finanziato dal Progetto SLA, la Dana e Christopher Reeve Foundation, il California Institute for Regenerative Medicine, il Fondo Lookout, e il National Institutes of Health.

I ricercatori che hanno anche contribuito al lavoro sono ricercatori postdottorato Alysson R. Muotri, Ph.D., e Yangling Mu, Ph.D., in laboratorio Gage, ricercatore post-dottorato Alan M. Smith, Ph.D., e assistente professore Gabriela G. Cezar, Ph.D., entrambi presso l'Università del Wisconsin-Madison, Madison.

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